【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及ast-3424中间体的制备及纯化工艺，属于有机化工领域。
技术介绍
1、ast-3424为(也称为th3424、obi-3423，其对映异构体为ast-3423，也被称为th3423、obi-3423)中美均进入ii期临床(中国登记临床为ctr20201915、ctr20201908、ctr20191399、ctr20191371，美国登记临床为nct04315324、nct03592264)的akr1c3酶活化的dna烷化剂前药，其特异性地被多种肿瘤高表达的akr1c3酶激活而释放出dna烷化剂进而发挥抗肿瘤作用。
2、该类化合物被首次披露于专利申请wo2016145092、wo2017087428中，在上述申请中披露了th2870(ast-3424的消旋体)以下两个合成路线：
3、
4、合成路线1(wo2016145092)
5、
6、基于合成路线1的改进，合成路线2(wo2017087428)
7、路线1、2的思路是先合成该前药的消旋体，然后通过手性柱进行拆分得到。
8、在以上合成路线1、2中均涉及关键起始物料4。为了制备th2870的手性异构体ast-3423/ast-3424，专利申请wo2017087428公开了将起始物料由消旋的物料4变更为r/s手性异构体11/5的合成路线，用于合成ast-3424(th3424，obi-3424)/ast-3423：
9、
10、合成路线3(wo201708
11、路线3是使用酮前体3通过cbs还原剂手性硼杂噁唑烷4、10以及bh3进行还原(corey-bakshi-shibata reduction，科里-巴克什-柴田还原反应)，得到手性醇5、11。该方法需要在-40℃低温进行，而且使用毒性大的甲硼烷-四氢呋喃络合物bh3·thf，条件苛刻，操作安全防护要求高；cbs催化剂以及还原剂甲硼烷-四氢呋喃络合物用量大(与还原底物酮前体3物质的量的比约为1：1)，后续环保、无毒后处理成本高。
12、经改进，专利wo2020/172506al报道了通过二异松蒎基氯硼烷(dip-cl)或联萘酚等手性试剂进行酮前体结构的还原，所得的手性醇ee值尽管有一些提高，但并未达到要求，还需要再通过酶的辅助进行提高ee值到99％。操作步骤较为繁琐，成本较高。
13、因此，现有技术中对于合成制备高ee值的手性醇ii依然存在成本高、操作繁琐、三废处理量大的问题：
14、
技术实现思路
1、本专利技术提供了一种不对称催化氢化制备手性二级醇中间体的方法、工艺。
2、不对称氢化反应制备手性醇中间体式ii-a，ii-b的方法：
3、
4、将式i所示的中间体化合物在贵金属-双膦双胺手性催化剂、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
5、其中，所述的氢源选自氢气，
6、贵金属-双膦双胺手性催化剂具有下式iii结构，
7、
8、式iii中x、y各自独立为卤素、醋酸根或氢，表示双膦配体，表示二胺结构，贵金属ru选自钌ru、铑rh、铱ir或钯pd，
9、式i和式ii中的r选自硝基-no2、亚硝基-no、氨基-nh2、取代的氨基-nr1r2，
10、r1和r2各自独立为胺基保护基(氨基保护基)，优选为烷氧羰基、酰基和烷基。
11、当使用r构型贵金属-双膦双胺手性催化剂时，得到的s构型的手性醇中间体即式ii-b；
12、当使用s构型贵金属-双膦双胺手性催化剂时，得到的r构型的手性醇中间体即式ii-a。
13、所述双膦配体选自以下结构：
14、
15、
16、上式中各个结构右边与p连接的表示单键且与其他结构的原子以单键连接，
17、中r3连接在环上表示其可与该环上的4个碳原子相连，
18、ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
19、r3各自独立选自氢，c1-c6的烷基(包括直链、支链烷基)或环烷基；
20、二胺结构选自以下结构：
21、
22、ar1各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
23、r4各自独立选自氢，c1-c6的烷基(包括直链、支链烷基)或环烷基；
24、x、y各自独立为cl。
25、优选的，贵金属-双膦双胺手性催化剂选自以下结构化合物：
26、
27、其中，ar1选自4-甲氧基苯基，
28、ar2各自独立选自苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、3,5-二甲基苯基、3,5-二叔丁基苯基或3,5-二叔丁基4-甲氧基苯基，
29、ru选自钌。
30、本专利技术还提供使用手性催化剂贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物进行不对称氢化的方法。
31、制备手性醇中间体式ii-a，ii-b的方法：
32、
33、将式i所示的中间体化合物在手性催化剂贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物、碱、氢源以及有机溶剂存在下进行不对称氢化反应，
34、其中，所述的氢源选自氢气，
35、贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物和手性多齿配体原位络合得到，贵金属盐化合物选自[ir(cod)cl]2、[ir(nbd)cl]2、[ir(nbd)2]x、[ir(cod)2]x，x为选自cl-、br-、i-、bf4-、clo4-、sbf6-、pf6-、tfo-、c1-c6羧酸根负离子(c1-c6碳链包括直链、支链以及环烃碳链，优选为直链、支链以及环烷烃碳链)、b(ar)4-的负阴离子，ar选自苯基、甲苯基。
36、[ir(cod)cl]2，英文名为chloro-1,5-cyclooctadiene iridium(i)dimer，中文名为1,5-环辛二烯氯化铱二聚体，结构式如下：
37、
38、其中cod表示cyclooctadiene即环辛二烯基团。
39、[ir(nbd)cl]2，英文名为norbornadiene rhodium(i)chloride dimer，中文名为氯化降冰片二烯铱二聚体，结构式如下：
40、
41、其中nbd表示norbornadiene即降冰片二烯基团。
42、[ir(nbd)2]x、[ir(cod)2]x结构，
43、[ir(nbd)2]bf4为例，英文名为bis norbornadiene iridium(i)tetrafluoroborat本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.不对称氢化反应制备手性醇中间体式II-a，II-b的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
3.根据权利要求1所述的方法，其中，贵金属-双膦双胺手性催化剂选自以下结构化合物：
4.制备手性醇中间体式II-a，II-b的方法：
5.根据权利要求4所述的方法，其中，贵金属化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物[Ir(COD)Cl]2和手性多齿配体L9原位络合得到：
6.根据权利要求1或4所述的方法，其中，
7.根据权利要求1或4所述的方法，
8.制备手性醇中间体式4/4’的方法：
9.根据权利要求8所述的方法，其中，反应溶剂选自乙腈、正己烷、石油醚、甲酰胺、二甲基乙酰胺、水的一种或其混溶后的溶剂。
10.制备手性醇中间体式4/4’的工艺：
11.根据权利要求10所述的工艺，其中，还原性的盐选自Na2S、NaHS、Na2SO3、NaHSO3中的一种或多种，还原性的盐与H2O2的物质的量之比为1:(2-25)；再次萃取的萃取剂选自甲基叔丁基醚、二甲苯或
12.根据权利要求8所述的方法，其中，当步骤一中催化剂为贵金属-双膦双胺时，所述步骤一的操作使用权利要求1-3中任意一项所述的方法，当步骤一中催化剂为贵金属盐化合物-手性多齿配体原位络合物时，所述步骤一的操作使用权利要求4-6中任意一项所述的方法。
...【技术特征摘要】
1.不对称氢化反应制备手性醇中间体式ii-a，ii-b的方法：
2.根据权利要求1所述的方法，其中，
3.根据权利要求1所述的方法，其中，贵金属-双膦双胺手性催化剂选自以下结构化合物：
4.制备手性醇中间体式ii-a，ii-b的方法：
5.根据权利要求4所述的方法，其中，贵金属化合物-手性多齿配体原位络合物由贵金属盐化合物[ir(cod)cl]2和手性多齿配体l9原位络合得到：
6.根据权利要求1或4所述的方法，其中，
7.根据权利要求1或4所述的方法，
8.制备手性醇中间体式4/4’的方法：
9.根据权利要求8所述的方法，其中，...
【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，丁小兵，尹聪聪，管庆鑫，段建新，卢兆强，李硕，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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