一种不对称合成制造技术

本发明专利技术属于化学合成技术领域，具体涉及一种不对称合成

【技术实现步骤摘要】
一种不对称合成1,2
‑
反式氨基醇及其衍生物的方法


[0001]本专利技术属于化学合成
，具体涉及一种不对称合成
1,2
‑
反式氨基醇及其衍生物的方法
。

技术介绍

[0002]手性
1,2
‑
氨基醇是药物和活性分子的重要组成单元，比如在临床中有抗炎
、
平喘
、
止喘
、
止咳作用的麻黄碱或其类似物去甲麻黄碱，用于治疗休克和手术时低压症状的升压药间羟胺，广谱抗菌素氯霉素，以及强效且长效抗糖尿病药奥格列汀等药物均含有该结构
。
此外，手性
1,2
‑
氨基醇也是重要的手性配体，在不对称合成中有着重要作用
。
[0003][0004]1,2
‑
氨基酮的动态动力学拆分不对称还原是合成手性
1,2
‑
氨基醇结构最直接和简单有效的方法
。2009
年，周其林小组发展了钌
‑
双膦双胺催化体系对
1,2
‑
氨基酮的不对称氢化动态动力学拆分形成反式
1,2
‑
氨基醇的方法，其非对映体选择性最高达到
>99/1dr
，对映体选择性达到
97
％
ee(J.Am.Chem.Soc.2009,131,4222
–
4223)。
[0005][0006]2017
年，张绪穆小组发展了
Ir
‑
f
‑
amphox
催化体系对
1,2
‑
氨基酮的不对称氢化动态动力学拆分形成顺式
1,2
‑
氨基醇的方法，该方法中几乎所有底物非对映体选择性达到
>99/1dr
，对映体选择性达到
99
％
ee
，催化剂的用量可以低至是
S/C
＝
100000
，该方法体现出了催化剂体系的广谱适用性和高活性高选择性
(Org.Lett.2017,19,2548
‑
2551)。
[0007][0008]上述两个文献报道的方法中，氨基酮底物中氮原子上的取代基均为烷基
。2020
年，
Martin Wills
小组发展了
NH
保护基的
1,2
‑
氨基酮经转移氢化进行动态动力学拆分形成反式
1,2
‑
氨基醇的方法
。
该方法中，催化剂用量为
1.5mol
％，载量较大
。
值得一提的是，当
R
基团表示芳基时，普遍取得了较好的结果；而当
R
基团表示烷基如甲基时，其反应效果明显下
降，非对映体选择性为
79/21dr
，两个异构体的光学纯分别为
34
％
/82
％
ee(J.Org.Chem.2020,85,11309
‑
11330)。
[0009][0010]综合以上文献的优缺点，发展高效高选择性的制备
1,2
‑
氨基醇的方法具有重要的科学价值和实际意义
。

技术实现思路

[0011]本专利技术提供了一种不对称合成
1,2
‑
反式氨基醇及其衍生物的方法，反应式如下：
[0012][0013]所述反应中，化合物氨基酮式
(1)
在合适的有机溶剂中，在手性催化剂
、
碱和氢气存在下进行的，经不对称催化氢化动态动力学拆分得到氨基醇产物式
(2)
或其衍生物恶唑烷酮式
(3)
；
[0014]其中，式
(1)、
式
(2)
和式
(3)
中，
Ar1和
Ar2基团分别独立表示芳基，包括苯基
、
不同位置取代的芳基，含氧
、
硫
、
氮的杂芳环；
R
表示
C1‑
C6的直连或支链烷烃；
PG
表示氮的保护基，选自甲基
、
苄基
、
苄氧羰基
(Cbz)、
叔丁氧羰基
(Boc)、
笏甲氧基羰基
(Fmoc)、
烯丙氧羰基
(Alloc)、
三甲基硅乙氧羰基
(Teoc)、
甲
(
或乙
)
氧羰基
、
邻苯二甲酰基
(Pht)、
对甲苯磺酰基
(Ts)、
三氟乙酰基
(Tfa)、
硝基苯磺酰基
(Ns)、
特戊酰基
、
苯甲酰基
。
[0015]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述手性催化剂由金属前体和手性配体络合得到，其中，金属选自钌
、
铑
、
铱，手性配体选自
L1
‑
L5
：
[0016][0017]其中，配体中的
Ar
基团表示为芳基，选自苯基
、4
‑
甲基苯基，
3,5
‑
二甲基苯基
、3,5
‑
二叔丁基苯基
、3,5
‑
二叔丁基4‑
甲氧基苯基；
R1、R2分别独立为烷基
、
芳基；
R3、R4独立为烷基
、
芳基或氢原子，
R3和
R4成环或不成环；
R5表示烷基
、
芳基
。
[0018]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的手性配体选自：
[0019][0020]中的至少一种
。
[0021]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的溶剂自：甲醇
、
乙醇
、
异丙醇
、
三氟乙醇
、
四氢呋喃
、
二氯甲烷和甲苯的至少一种，更优选为醇类溶剂，最优选为乙醇
。
[0022]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的碱选自：叔丁醇钾
、
叔丁醇钠
、
叔丁醇锂
、
氢氧化钾
、
氢氧化钠
、
甲醇钾
、
甲醇钠
、
碳酸钠
、
碳酸钾和碳酸铯的至少一种，更优选叔丁醇钾
、
叔丁醇锂
、...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种不对称合成
1,2
‑
反式氨基醇及其衍生物的方法，其特征在于，反应式如下：所述反应中，化合物氨基酮式
(1)
在合适的有机溶剂中，在手性催化剂
、
碱和氢气存在下进行的，经不对称催化氢化动态动力学拆分得到氨基醇产物式
(2)
或其衍生物恶唑烷酮式
(3)
；其中，式
(1)、
式
(2)
和式
(3)
中，
Ar1和
Ar2基团分别独立表示芳基，包括苯基
、
不同位置取代的芳基，含氧
、
硫
、
氮的杂芳环；
R
表示
C1‑
C6的直连或支链烷烃；
PG
表示氮的保护基，选自甲基
、
苄基
、
苄氧羰基
(Cbz)、
叔丁氧羰基
(Boc)、
笏甲氧基羰基
(Fmoc)、
烯丙氧羰基
(Alloc)、
三甲基硅乙氧羰基
(Teoc)、
甲
(
或乙
)
氧羰基
、
邻苯二甲酰基
(Pht)、
对甲苯磺酰基
(Ts)、
三氟乙酰基
(Tfa)、
硝基苯磺酰基
(Ns)、
特戊酰基
、
苯甲酰基
。2.
根据权利要求1所述的一种不对称合成
1,2
‑
反式氨基醇及其衍生物的方法，其特征在于，所述手性催化剂由金属前体和手性配体络合得到，其中，金属选自钌
、
铑
、
铱，手性配体选自
L1
‑
L5
：其中，配体中的
Ar
基团表示为芳基，选自苯基
、4
‑
甲基苯基，
3,5
‑
二甲基苯基
、3,5
‑
二叔丁基苯基
、3,5
‑
二叔丁基4‑
甲氧基苯基；
R1、R2分别独立为烷基
、
芳基；
R3、R4独立为烷基
、
芳基或氢原子，
R3和
R4成环或不成环；
R5表示烷基
、
芳基
。3.
根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述的手性配体为：
中的至少一种

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，刘瑞雪，刘创基，蒙永娟，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：