一种制备O-甲基-N-苄氧羰基-L-高丝氨酸的方法技术

本发明专利技术提供了一种制备O

【技术实现步骤摘要】
一种制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
‑
L
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高丝氨酸的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
‑
L
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高丝氨酸的方法。

技术介绍

[0002]研究表明含新型P2取代基的二醇类HIV蛋白酶抑制剂是一种有潜力的治疗艾滋病的药物(文献：J.Adrian Meredith et al.Design and synthesis of novel P2 substituents in diol
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based HIVprotease inhibitors.European Journal of Medicinal Chemistry 45(2010)160
–
170)。该文献提到O
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甲基
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L
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高丝氨酸衍生物是制备这种新型P2取代基的重要中间体。其中文献公开了制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸的方法，其合成路线如下：
[0003][0004]上述制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸的方法共有3步，步骤1(Step：1)收率只有50％，步骤2(Step：2)收率只有44％，步骤1(Step：3)收率只有58％，总收率仅13％，收率很低；并且步骤2使用了昂贵试剂2,6
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二叔丁基
‑4‑
甲基吡啶、三氟甲磺酸甲酯，成本较高；此外，步骤2和步骤3都需要柱层析分离，不利于放大生产。

技术实现思路

[0005]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸的方法。
[0006]本专利技术提供了一种制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸的方法，它包括如下步骤：
[0007][0008]步骤1：溶剂中，化合物1、碱和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；
[0009]步骤2：溶剂中，化合物2、碱和硫酸二甲酯反应，得到化合物3；
[0010]步骤3：溶剂中，化合物3和氯化亚砜反应，得到化合物4；
[0011]步骤4：溶剂中，化合物4和氯甲酸苄酯在碱性环境下反应，得化合物5；
[0012]步骤5：溶剂中，化合物5和碱反应，得到O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸。
[0013]进一步地，
[0014]步骤1中，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种的混合；
[0015]和/或，步骤1中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合；
[0016]和/或，步骤2中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钾中的一种或几种的混合；
[0017]和/或，步骤2中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合；
[0018]和/或，步骤3中，所述溶剂为甲醇；
[0019]和/或，步骤4中，所述溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合；
[0020]和/或，步骤4中，所述碱性环境为pH＝8～9的环境；
[0021]和/或，步骤5中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种的混合；
[0022]和/或，步骤5中，所述溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合。
[0023]进一步地，
[0024]步骤1中，所述碱为碳酸钾；
[0025]和/或，步骤1中，所述溶剂为甲醇；
[0026]和/或，步骤2中，所述碱为氢氧化钠；
[0027]和/或，步骤2中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环；
[0028]和/或，步骤4中，所述溶剂为水和四氢呋喃的混合溶液；
[0029]和/或，步骤4中，所述碱性环境为pH＝8的环境；
[0030]和/或，步骤5中，所述碱为氢氧化钠；
[0031]和/或，步骤5中，所述溶剂为水和甲基叔丁基醚的混合溶液或者水和二氯甲烷的混合溶液。
[0032]进一步地，
[0033]步骤4中，所述水和四氢呋喃的体积比为1:1；
[0034]和/或，步骤4中，所述碱性环境为使用碳酸氢钠调节pH＝8；
[0035]和/或，步骤5中，所述水和甲基叔丁基醚的体积比为1:1或者水和二氯甲烷的体积比为1:1。
[0036]进一步地，
[0037]步骤1中，所述化合物1、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1～5:1～5；
[0038]和/或，步骤2中，所述化合物2、碱和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1～5:1～5；
[0039]和/或，步骤3中，所述化合物3和氯化亚砜的摩尔比为1:1～5；
[0040]和/或，步骤4中，所述氯甲酸苄酯与步骤3中化合物3的摩尔比为1～5:1；
[0041]和/或，步骤5中，所述碱与步骤3中化合物3的摩尔比为1～5:1。
[0042]进一步地，
[0043]步骤1中，所述化合物1、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比为1:1:1.1；
[0044]和/或，步骤2中，所述化合物2、碱和硫酸二甲酯的摩尔比为1:1:2；
[0045]和/或，步骤3中，所述化合物3和氯化亚砜的摩尔比为1:1.3；
[0046]和/或，步骤4中，氯甲酸苄酯与步骤3中化合物3的摩尔比为1.5:1；
[0047]和/或，步骤5中，所述碱与步骤3中化合物3的摩尔比为1.5:1。
[0048]进一步地，
[0049]步骤1中，所述反应的温度为25～35℃；
[0050]和/或，步骤2中，所述反应的温度为0～10℃；
[0051]和/或，步骤3中，所述反应为回流反应；
[0052]和/或，步骤4中，所述反应的温度为25～35℃；
[0053]和/或，步骤4中，所述反应的温度为25～35℃。
[0054]进一步地，
[0055]步骤1中，所述反应后，在反应液中加入水，降温至0～10℃，调节pH至3
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4，析出固体，过滤后干燥固体，得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸的方法，其特征在于：它包括如下步骤：步骤1：溶剂中，化合物1、碱和二碳酸二叔丁酯反应，得到化合物2；步骤2：溶剂中，化合物2、碱和硫酸二甲酯反应，得到化合物3；步骤3：溶剂中，化合物3和氯化亚砜反应，得到化合物4；步骤4：溶剂中，化合物4和氯甲酸苄酯在碱性环境下反应，得化合物5；步骤5：溶剂中，化合物5和碱反应，得到O
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甲基
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N
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苄氧羰基
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L
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高丝氨酸。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述碱为碳酸钾、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸钠、三乙胺、二异丙基乙胺、吡啶中的一种或几种的混合；和/或，步骤1中，所述溶剂为水、甲醇、乙醇、四氢呋喃、二氧六环、二甲基甲酰胺中的一种或几种的混合；和/或，步骤2中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢化钠、碳酸钾中的一种或几种的混合；和/或，步骤2中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮、二氧六环、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合；和/或，步骤3中，所述溶剂为甲醇；和/或，步骤4中，所述溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合；和/或，步骤4中，所述碱性环境为pH＝8～9的环境；和/或，步骤5中，所述碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂中的一种或几种的混合；和/或，步骤5中，所述溶剂为水、四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、甲基叔丁基醚中的一种或几种的混合。3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述碱为碳酸钾；和/或，步骤1中，所述溶剂为甲醇；和/或，步骤2中，所述碱为氢氧化钠；和/或，步骤2中，所述溶剂为四氢呋喃、丙酮或二氧六环；
和/或，步骤4中，所述溶剂为水和四氢呋喃的混合溶液；和/或，步骤4中，所述碱性环境为pH＝8的环境；和/或，步骤5中，所述碱为氢氧化钠；和/或，步骤5中，所述溶剂为水和甲基叔丁基醚的混合溶液或者水和二氯甲烷的混合溶液。4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于：步骤4中，所述水和四氢呋喃的体积比为1:1；和/或，步骤4中，所述碱性环境为使用碳酸氢钠调节pH＝8；和/或，步骤5中，所述水和甲基叔丁基醚的体积比为1:1或者水和二氯甲烷的体积比为1:1。5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于：步骤1中，所述化合物1、碱和二碳酸二叔丁酯的摩尔比...

【专利技术属性】
技术研发人员：马超辉，何兆仪，李楷，庄明晨，李显军，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：