沙库巴曲中间体的制备方法技术

本发明专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成技术领域，更为具体的说是涉及沙库巴曲中间体的制备方法。本发明专利技术意外发现通过将化合物II分别与化合物III或与化合物IV发生缩合反应制备目标化合物Ⅰ，不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且更为重要的是目标化合物收率高，纯度高，能够大大提供原料利用率，降低合成成本，适合于工业化大规模生产。适合于工业化大规模生产。

【技术实现步骤摘要】
沙库巴曲中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，特别是涉及有机药物合成
，更为具体的说是涉及沙库巴曲中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]心力衰竭已经成为严重危害人类健康的全球性公共卫生问题，是心血管疾病发生发展的终末阶段，其发病率、再住院率及死亡率都在逐年不断增长，这使得进一步开发更为有效的新型治疗心力衰竭的药物迫在眉睫，而具有血管紧张素受体
‑
脑啡肽酶抑制剂双重作用机制的沙库巴曲/缬沙坦的上市为心衰患者的治疗带来了新的变革。
[0003]沙库巴曲/缬沙坦(Entresto)是由诺华公司开发的双效血管紧张素受体
‑
脑啡肽酶抑制剂，临床上可用于高血压和心力衰竭的治疗。该药由作用于脑啡肽酶的沙库巴曲和作用于肾素
‑
血管紧张素
‑
醛固酮系统的缬沙坦组成，可有效改善心力衰竭症状，降低血压并可积极改善肾功能，是一种理想的心力衰竭治疗药物。
[0004]由于缬沙坦的合成工艺比较成熟，因此本领域技术人员的研究焦点集中在沙库巴曲部分的合成优化中。
[0005]沙库巴曲(Sacubitril)，化学名为4
‑
(((2S,4R)
‑1‑
([1,1'
‑
联苯]‑4‑
基)
‑5‑
乙氧基
‑4‑
甲基
‑5‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
氧代丁酸，其结构如下：/>[0006][0007]化合物I是制备沙库巴曲药物的重要中间体，
[0008][0009]在原研专利US5217996中公开了沙库巴曲的制备方法，其合成路线如下：
[0010][0011]在该合成路线中化合物I是由化合物II与磷叶立德试剂发生反应制备而成，其中磷叶立德试剂的结构如式a所示，
[0012][0013]目前现有技术中普遍采用这一方式通过经典的Wittig反应制备化合物I。但是，该方法下化合物I的收率仅为78％，较低的反应收率不仅造成手性醇原料的浪费，而且也使得沙库巴曲工业化合成的成本居高不下。
[0014]因此，开发一种收率高，合成成本低，更加适合于工业化生产的沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法就成为本领域技术人员研究的热点问题。

技术实现思路

[0015]本专利技术所要解决的问题是提供一种新的沙库巴曲中间体(化合物I)的制备方法，利用该方法能够提高产物收率，降低合成成本，从而降低沙库巴曲的工业化合成成本。
[0016]为了解决上述技术问题，本专利技术公开了一种沙库巴曲中间体的制备方法，包括以下步骤：在强碱和溶剂存在下，将化合物II与化合物M进行缩合反应，得到化合物I，具体合成路线如下：
[0017][0018]所述化合物M为
[0019]优选地，所述化合物II与化合物M的摩尔比为1：1～1.5。
[0020]优选地，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。
[0021]优选地，所述化合物II与强碱的摩尔比为1：1～1.5。
[0022]优选地，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。
[0023]优选地，当化合物M为时，所述反应温度优选为
‑
90～
‑
20℃；优选地，当化合物M为时，所述反应温度优选为
‑
80～0℃。
[0024]本专利技术意外发现通过将化合物II分别与化合物III或与化合物IV发生缩合反应制备目标化合物Ⅰ，不仅反应条件温和，安全性高，制备工艺简单，而且更为重要的是目标化合物收率高，纯度高，能够大大提供原料利用率，降低合成成本，适合于工业化大规模生产。
具体实施方式
[0025]为了更好的理解本专利技术，下面我们结合具体的实施例对本专利技术进行进一步的阐述。
[0026]除非有特殊说明，在本专利技术实施例中所用试剂均为普通市售产品。
[0027]实施例1
[0028]向反应容器中加入化合物III(27.8g，92mmol)和250ml四氢呋喃，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，将混合物降温至
‑
75℃，缓慢滴加双(三甲基硅烷基)氨基钠(16.2g，88mmol)的四氢呋喃溶液(30ml)，控温
‑
75℃下搅拌反应。向混合物中滴加化合物II(25.4g，78mmol)的四氢呋喃溶液(50ml)，
‑
75℃下继续搅拌反应。反应结束后，升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，将物料进行减压蒸馏，蒸干后，加入200ml甲苯溶解，水洗，浓缩，用200ml甲醇结晶，得到化合物I，收率94.5％，纯度99.3％。
[0029]实施例2
[0030]向反应容器中加入化合物III(23.6g，78mmol)和250ml甲苯，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，将混合物降温至
‑
90℃，缓慢滴加丁基锂(7.49g，117mmol)的甲苯溶液(30ml)，控温
‑
90℃下搅拌反应。向混合物中滴加化合物II(25.4g，78mmol)的甲苯溶液(50ml)，
‑
90℃下继续搅拌反应。反应结束后，升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，将物料进行减压蒸馏，蒸干后，加入200ml甲苯溶解，水洗，浓缩，用200ml甲醇结晶，得到化合物I，收率90.2％，纯度99.1％。
[0031]实施例3
[0032]向反应容器中加入化合物III(35.3g，117mmol)和250ml二甲氧基乙烷，搅拌溶清，氮气置换3次，氮气保护下，将混合物降温至
‑
20℃，缓慢滴加氢化钠(1.9g，78mmol)的二甲氧基乙烷溶液(30ml)，控温
‑
20℃下搅拌反应。向混合物中滴加化合物II(25.4g，78mmol)的二甲氧基乙烷溶液(50ml)，
‑
20℃下继续搅拌反应。反应结束后，升至室温，加入100ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，淬灭后，将物料进行减压蒸馏，蒸干后，加入200ml甲苯溶解，水洗，浓
缩，用200ml甲醇结晶，得到化合物I，收率87.1％，纯度98.7％。
[0033]实施例4
[0034]氮气保护下，向反应容器中加入氢化钠(1.3g，55mmol)和100ml四氢呋喃，搅拌溶解。然后加入化合物IV(14.3g，60mmol)，在
‑
78℃下搅拌0.5h。将化合物II(15g，46mmol)溶解于50ml四氢呋喃，然后滴加到反应液中，在
‑
78℃下进行搅拌反应。反应结束后，加水，再用乙酸乙酯萃取该混合物三次。无水硫酸钠干燥合并的有机层，过滤并在真空中浓缩。经由硅胶色本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，它包括以下步骤：在强碱存在下，将化合物II与化合物III进行缩合反应，得到化合物I，具体合成路线如下：。2.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述化合物II与化合物III的摩尔比为1：1～1.5；所述化合物II与碱的摩尔比为1：1～1.5。3.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述碱为二(三甲基硅烷基)氨基钠、二(三甲基硅烷基)氨基钾、二(三甲基硅烷基)氨基锂、丁基锂、氢化钠或氢化钾中的一种。4.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述溶剂为四氢呋喃、二甲氧基乙烷、甲苯、二氯甲烷或二甲基甲酰胺中的一种或多种。5.根据权利要求1所述的沙库巴曲中间体的制备方法，其特征在于，所述反应温度为
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90～
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【专利技术属性】
技术研发人员：熊加伟，曹蒙，朱萍，李大伟，罗威，尹强，
申请(专利权)人：江苏福瑞康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：