一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，在反应过程中，以四甲基硅氧烷作为还原剂，避免了现有硼氢化钠、四氢铝锂等危险物料带来的安全隐患，反应原料廉价易得，反应条件温和，操作过程简单，操作安全性高，生产成本较低，收率和纯度较高，收率达到90％以上，纯度达到99％以上，适合工业化生产。适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙是一种选择性HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，是一种他汀类药物，与运动、饮食控制和减肥联合来治疗高胆固醇血症和其他相关症状，也用来预防心血管疾病。对各类血脂异常患者的LDL
‑
C降低效果均显著优于同类其他药物，可显著提高患者的降脂达标率，其耐受性良好，在降血脂市场上被誉为“超级他汀”。
[0003]4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲磺酰)氨基]嘧啶
‑5‑
甲醇(化合物1)是合成瑞舒伐他汀钙的重要中间体，其合成方法对瑞舒伐他汀钙的制备方法有重要意义。
[0004]美国专利US 8222412对中间体1的合成进行了报道，具体合成路线如下：对化合物4进行氧化脱氢、亲核取代反应得到化合物3，再经过二异丁基氢化铝于
‑
78℃下还原得到嘧啶甲基醇中间体1，该合成路线操作简单，收率高，但还是存在以下问题：中间体3采用异丙醇重结晶，成本较高；中间体1的合成使用二异丁基氢化铝作还原剂在
‑
78℃低温条件下反应，反应要求无水无氧，操作困难，不适合工业化生产；国内生产二异丁基氢化铝的厂家较少，大部分从国外进口，成本昂贵；二异丁基氢化铝遇水容易着火，后处理时有大量氢气放出，遇火星容易爆炸。
[0005][0006]美国专利US20130143908A1和中国专利CN103570762B都公开了一种将化合物2还原为化合物1的方法，具体合成路线如下：使用的还原剂是硼氢化物，如硼氢化钠、硼氢化钾、硼氢化锂等。与二异丁基氢化铝相比，硼氢化物的成本有所降低，但是遇水、潮湿空气、酸类、氧化剂、高热及明火能引起燃烧，有一定的安全隐患。
[0007][0008]目前，瑞舒伐他汀钙中间体的合成方法中，多使用铝氢化物或者硼氢化物作为还原剂，这两种还原剂都有明显的安全隐患，寻找一种安全有效的还原剂，对瑞舒伐他汀钙中
间体的合成具有重要意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的是在现有技术的基础上，提供一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，以[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲基磺酰基
‑
胺基)
‑
嘧啶
‑5‑
基]‑
甲酸甲酯(化合物3)为原料，进行水解反应制备[4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲基磺酰基
‑
胺基)
‑
嘧啶
‑5‑
基]‑
甲酸(化合物2)，所得化合物2再经过还原反应生成目标产物中间体(化合物1)，在反应过程中，还原剂使用安全性高的四甲基硅氧烷替代传统的硼氢化钠、四氢铝锂等危险性高的物料，不仅能降低生产成本，还能提高操作的安全性，每一步的反应条件都比较温和，操作也简单，有利于工业化生产。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，它包括如下步骤：
[0012](1)化合物3、碱、溶剂1和水混合均匀后，升温至回流温度进行化学反应，制备化合物2；
[0013](2)化合物2与溶剂2混合均匀后，加入四甲基硅氧烷和催化剂，在60～100℃进行化学反应，得到中间体化合物1，具体合成路线如下：
[0014][0015]对于本专利技术而言，在步骤(1)中，碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化锂。
[0016]在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物3与碱的摩尔比为1:0.3～2，可以但不限于1:0.3、1:0.5、1:0.8、1:1.0、1:1.2、1:1.5、1:1.8、1:2.0，优选为1:0.5～1.5；更优选为1:1.0。
[0017]进一步地，溶剂1为二甲基甲酰胺(DMF)、四氢呋喃(THF)或1,4
‑
二氧六环(1,4
‑
Dioxane)，优选为二甲基甲酰胺(DMF)。
[0018]在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物3与溶剂1的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，可以但不限于1:2.5g/ml、1:2.8g/ml、1:3.0g/ml、1:3.5g/ml、1:3.8g/ml、1:3.9g/ml、1:4.0g/ml、1:4.1g/ml、1:4.3g/ml、1:4.5g/ml、1:5.0g/ml、1:5.5g/ml、1:6.0g/ml或1:6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。
[0019]在一种优选方案中，在步骤(1)中，化合物3与溶剂水的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，可以但不限于1:2.5g/ml、1:2.8g/ml、1:3.0g/ml、1:3.5g/ml、1:3.8g/ml、1:3.9g/ml、1:4.0g/ml、1:4.1g/ml、1:4.3g/ml、1:4.5g/ml、1:5.0g/ml、1:5.5g/ml、1:6.0g/ml或1:6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。
[0020]在一种优选方案中，在步骤(1)中，在制备化合物2时，包括以下更详细的步骤：化合物3、碱、溶剂1和水混合均匀后，升温至回流温度进行化学反应，TCL监控直至原料反应完全，减压蒸馏除去溶剂，在搅拌过程中加入盐酸，调节混合液的pH至3，搅拌均匀后用乙酸乙酯萃取三次，再经干燥、浓缩，得到白色固体，即化合物2。
[0021]对于本专利技术而言，在步骤(2)中，以四甲基硅氧烷(TMDS)作为还原剂，化合物2与四甲基硅氧烷(TMDS)的摩尔比为1:2～6，可以但不限于1:2、1:3、1:4、1:5、1:6，优选为1:3～5，更优选为1:4。
[0022]对于本专利技术而言，在步骤(2)中，以Cu(OTf)2或Cu(OAc)2作为催化剂，优选地，催化剂为Cu(OTf)2。
[0023]在一种优选方案中，化合物2与催化剂的摩尔比为1:0.01～0.1，可以但不限于1:0.01、1:0.02、1:0.03、1:0.04、1:0.05、1:0.07、1:0.08、1:0.09或1:0.1，优选为1:0.03～0.08，更优选为1:0.05。
[0024]对于本专利技术而言，在步骤(2)中，反应温度为60～100℃，可以但不限于60℃、65℃、70℃、75℃、80℃、85℃、90℃、9本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，它包括如下步骤：(1)化合物3、碱、溶剂1和水混合均匀后，升温至回流温度进行化学反应，制备化合物2；(2)化合物2与溶剂2混合均匀后，加入四甲基硅氧烷和催化剂，在60～100℃进行化学反应，得到中间体化合物1，具体合成路线如下：2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述碱为氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，优选为氢氧化锂；所述化合物3与碱的摩尔比为1:0.3～2，优选为1:0.5～1.5，更优选为1:1.0。3.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述溶剂1为二甲基甲酰胺、四氢呋喃或1,4
‑
二氧六环，优选为二甲基甲酰胺；所述化合物3与溶剂1的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述化合物3与水的质量体积比为1:2.5～6.5g/ml，优选为1:3.5～4.5g/ml，更优选为1:4g/ml。5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体的制备方法，其特征在于，在步骤(...

【专利技术属性】
技术研发人员：尹强，罗威，李大伟，于娜娜，徐春涛，朱萍，陆梦云，
申请(专利权)人：江苏福瑞康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：