一种CatK抑制剂与制备方法及其应用技术

本发明专利技术提供一种氰基取代嘧啶类化合物，结构如式Ⅰ所示，可作为Cat K抑制剂。本发明专利技术还提供了其制备方法和应用。本发明专利技术提供的Cat K抑制剂具有较高的抑制作用和选择性，有望制备用于包括肿瘤、甲状腺疾病、心血管疾病、骨疾病和牙龈病在内的疾病治疗。牙龈病在内的疾病治疗。牙龈病在内的疾病治疗。

【技术实现步骤摘要】
一种Cat K抑制剂与制备方法及其应用


[0001]本专利技术涉及医药化学领域，具体涉及具有Cat K抑制活性的一种氰基取代嘧啶类化合物及制备方法以及制备用于与Cat K活性相关或以Cat K活性为特征的疾病中的用途，如骨质疏松。

技术介绍

[0002]骨质疏松症简称骨质疏松，是一种全身骨量减少、骨密度降低，进而导致患者骨折风险增加的代谢障碍性疾病。随着人口老龄化的加剧，该疾病涉及的健康问题日益严重，骨质疏松患者的骨折几率大大增加，为社会和家庭带来了沉重的负担，严重影响了人们的生活。骨质疏松的发病机制是破骨细胞介导的骨吸收和成骨细胞介导的骨形成失衡所导致，目前市场上常用的骨质疏松治疗药物有骨吸收抑制剂如双磷酸盐，和骨形成促进剂，但这两种药都存在一定的缺陷。长期使用骨吸收抑制剂会使骨细胞的分化增殖受到影响，进一步导致“低骨转换状态”的发生；骨形成促进剂则会增加患者患骨肉瘤的概率。由于目前市场上存在的药物均存在一定缺陷，因此研究能够在发挥骨质疏松治疗作用的同时，不会影响成骨细胞和破骨细胞的增殖、分化，避免低骨转换状态的发生的新型骨质疏松治疗药物，是目前的研究方向。
[0003]Cat K(Cathepsin K，组织蛋白酶K)属于木瓜蛋白酶家族的半胱氨酸蛋白酶，在破骨细胞中大量存在，目前成为骨质疏松治疗的新靶点。人体的骨基质由25％的水、25％的有机基质和50％的矿物基质组成，其中有机质的90％组成成分是Ⅰ型胶原蛋白，Ⅰ型胶原蛋白的降解是破骨细胞介导的骨吸收的关键过程，而Cat K对Ⅰ型胶原蛋白的降解起主导作用，Cat K抑制剂通过阻断基质胶原蛋白的降解来抑制成熟破骨细胞的再吸收，与此同时，Cat K抑制剂可维持破骨细胞的存活数量，这使得破骨细胞和成骨细胞的耦合信号保持完整，从而避免了“低骨转换状态”的发生。此外，研究发现由先天性Cat K基因缺陷造成的致密性成骨不全症或通过敲除Cat K基因得到的动物模型均表现出骨密度升高等骨吸收抑制现象，证明Cat K的活性与骨吸收作用密切相关，因而Cat K抑制剂用于治疗或预防骨相关疾病具有良好的治疗作用，包括骨质疏松、骨关节炎和骨转移瘤等。另外Cat K在甲状腺疾病、心血管疾病和牙龈病的致病过程中起重要作用。Cat K异常表达或活化为特征的疾病，包括甲状腺疾病、心血管疾病、骨疾病和牙龈病，具体为甲状腺功能亢进、动脉粥样硬化、心肌肥厚、心力衰竭、骨质疏松症、骨关节炎、类风湿性关节炎、牙龈炎和牙周炎。近年关于Cat K的研究越来越多，冠状动脉粥样硬化等病理状态下可引起内皮细胞分泌Cat K增加。Cat K与心肌肥厚、心力衰竭的发生发展有着非常紧密的联系。Garg等(Garg G，Pradeep AR，Thorat MK，et al.Effect ofnonsurgical periodontal therapy on crevicular fluid levels of Cathepsin K inperiodontitis.Arch Oral Biol，54:1046
‑
1051)通过牙周炎患者基础治疗前后龈沟液中Cat K的变化，证明基础治疗后，随着牙周炎患者临床牙龈指数，牙周探诊深度及附着丧失减少，Cat K的水平也随之降低，Cat K作为牙周炎骨吸收的标记物，在牙周炎治疗中应得到进一步的关注和研究。
[0004]目前Cat K抑制剂以及临床研究阶段报道的各类抑制剂的活性均已经得到了很大的提高。但是，仍旧没有针对于该靶点的上市药物，其主要原因是化合物的选择性较差，对其他亚型如B型和S型具有较高的抑制活性，导致药物副作用的产生。因此以减少副作用为目标，开发研究高效、选择性新型Cat K抑制剂，是目前的主要研究方向。
[0005]鉴于Cat B与Cat K同属于半胱氨酸蛋白酶，而Cat L为嗜酸性蛋白水解酶，且Cat L来源困难，故本专利技术设计并合成的一种氰基取代嘧啶类化合物针对K、B和S测定了活性，发现具有良好的选择性，以期用于治疗与Cat K活性相关或以Cat K活性为特征的疾病。

技术实现思路

[0006]本专利技术提供了一种作用于Cat K的新型氰基化合物及其药学上可接受的盐，与其制备方法及其应用。
[0007]本专利技术的目的是提供一种腈类化合物，其结构通式如下所示：
[0008][0009]其中：
[0010]X为C或N；
[0011]R1选自H、取代或未取代的C1
‑
10烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基；其中，所述的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、醛基、羧基、砜基；
[0012]Y为环基，位于所连接芳香环的任意位置，任选为C3
‑
10环烷基、C6
‑
12芳香环、C5
‑
12杂环；
[0013]其中，所述的C6
‑
12芳香环包含C6
‑
12芳环和C6
‑
12杂芳环；其中所述C6
‑
12杂芳环含有至少一个杂原子；其中所述C5
‑
12杂环为饱和杂环或不饱和杂环，杂环含有1
‑
3个杂原子；其中所述杂原子任选O、N或S；
[0014]R5选自H、卤素、氨基、氰基、C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C3
‑
10环烷基、
‑
S(O)2R2、
‑
C(O)R2、
‑
NR3R4、
‑
SR6、
‑
OR6；其中，所述R2选自H、氨基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、C3
‑
8环烷基；其中，所述R3、R4与它们相连的N共同形成至少含有一个N的4
‑
8元环；其中所述R6选自C1
‑
6烷基；
[0015]其中，所述卤素为单取代或者多取代，选自F、Cl、Br、I。
[0016]进一步的，X为C或N；
[0017]R1选自H、取代或未取代的C1
‑
10烷基、取代或未取代的C3
‑
C10环烷基；其中，所述的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基；
[0018]Y为环基，位于芳香环的对位，任选为C3
‑
10环烷基、C6
‑
12芳香环、C5
‑
12杂环；
[0019]其中，所述的C6
‑
12芳香环包含C6
‑
12芳环和C6
‑
12杂芳环；其中所述C6
‑
12杂芳环含有至少一个杂原子；其中所述C5
‑
12杂环为饱和杂环或不饱和杂环，杂环含有1
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3个杂原子；其中所述杂原子任选O、N或S；
[0020]R5选自H、卤素、氨基、氰基、C1
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10烷本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，其结构如下所示：其中：X为C或N；R1选自H、取代或未取代的C1
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10烷基、取代或未取代的C3
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C10环烷基；其中，所述的取代基选自卤素、氨基、氰基、羟基、醛基、羧基、砜基；Y为环基，位于所连接芳香环的任意位置，任选为C3
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10环烷基、C6
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12芳香环、C5
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12杂环；其中，所述的C6
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12芳香环包含C6
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12芳环和C6
‑
12杂芳环；其中所述C6
‑
12杂芳环含有至少一个杂原子；其中所述C5
‑
12杂环为饱和杂环或不饱和杂环，杂环含有1
‑
3个杂原子；其中所述杂原子任选O、N或S；R5选自H、卤素、氨基、氰基、C1
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10烷基、C1
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10烷氧基、C3
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10环烷基、
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S(O)2R2、
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C(O)R2、
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NR3R4、
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SR6、
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OR6；其中，所述R2选自H、氨基、卤素、C1
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6烷基、C1
‑
6烷氧基、C3
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8环烷基；其中，所述R3、R4与它们相连的N共同形成至少含有一个N的4
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8元环；其中所述R6选自C1
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6烷基；其中，所述卤素为单取代或者多取代，选自F、Cl、Br、I。2.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，其中，X为C或N；R1选自C1
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10烷基、C3
‑
C10环烷基；Y为环基，任选为C3
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10环烷基、C6
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12芳香环、C5
‑
12杂环；其中，所述的C6
‑
12芳香环包含C6
‑
12芳环和C6
‑
12杂芳环；其中所述C6
‑
12杂芳环含有至少一个杂原子；其中所述C5
‑
12杂环为饱和杂环或不饱和杂环，杂环含有1
‑
3个杂原子；其中所述杂原子任选O、N或S；R5选自H、卤素、氨基、氰基、C1
‑
10烷基、C1
‑
10烷氧基、C3
‑
10环烷基、
‑
S(O)2R2、
‑
C(O)2R2、
‑
NR3R4、
‑
SR7、
‑
OR7；其中，所述R2选自H、氨基、卤素、C1
‑
6烷基、C1
‑
6烷氧基、C3
‑
8环烷基；其中，所述R3、R4与它们相连的N共同形成至少含有一个N的4
‑
8元环；其中所述R7选自C1
‑
6烷基；其中，所述卤素为单取代或者多取代，选自F、Cl、Br、I。3.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，Y选自以下基团：苯基、吡啶基、噻吩基、噻唑基。4.一种如权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，R5选自H、F、Cl、氰基、甲基、甲硫基、甲氧基、甲砜基、甲羰基、甲基哌嗪基。5.一种式Ⅰ化合物或其药学上可接受的盐或光学异构体，选自：1)2
‑
[(2,2
‑
二甲基丙基){[4
‑
(4
‑
甲基哌嗪
‑1‑
基)苯基]甲基}氨基]嘧啶
‑4‑
甲腈
2)2
‑
[(2,2
‑
二甲基丙基)[(4
‑
苯基苯基)甲基]氨基]嘧啶
‑4‑
甲腈3)2
‑
[(2,2
‑
二甲基丙基)({4
‑
[4
‑
(甲基硫基)苯基]苯基}甲基)氨基]嘧啶
‑4‑
甲腈4)2
‑
[(2,2
‑
二甲基丙基){[4
‑
(4
‑
氟苯基)苯基]甲基}氨基]嘧啶
‑4‑
甲腈5)2
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：王进欣，潘丽红，贾一鹤，姚景春，
申请(专利权)人：山东新时代药业有限公司，
类型：发明
国别省市：