一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法技术

本发明专利技术提供了一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法。包括两步反应，第一步，将2

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法


[0001]本专利技术属于药物合成工艺开发领域，具体涉及一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙是日本盐野义公司开发的一款有效的3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，广泛用于治疗由血脂异常引起的心血管疾病。它具有低毒高效的特点，市场前景广阔。
[0003]瑞舒伐他汀钙母核4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基甲基磺酰胺基)嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯是合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体。
[0004]目前US5260440、WO/2003/006439、WO/2008/059519、CN103951552等多篇专利报道了瑞舒伐他汀钙关键中间体4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(N
‑
甲基甲基磺酰胺基)嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯的合成。通过分析发现，专利报道的反应条件需要使用较多的有毒试剂，尤其是合成化合物4的SN
Ar
取代反应，反应条件苛刻、收率低，不利于工业化生产。

技术实现思路

[0005]针对存在的技术问题，本专利技术设计一种反应条件温和、选择性好、效率高、纯化操作工艺简单的化合物4的高效合成新方法。
[0006]本专利技术的技术方案包含两步反应：
[0007]第一步，胺化反应：
[0008]化学反应方程式如下：
[0009]将2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯和反应溶剂加入到反应瓶中搅拌溶解，再将三甲胺按照一定的比例加入到反应瓶中，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。过滤除去溶剂得到化合物3。
[0010]优选的，所述第一步反应中2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯和三甲胺的摩尔比为1:1至1:4。
[0011]优选的，所述第一步反应中的溶剂为正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种，温度为0℃至80℃，反应时间为2至24小时。
[0012]第二步，取代反应：
[0013]化学反应方程式如下：
[0014]在一定温度下将化合物3加入到反应瓶中，加入溶剂搅拌均匀。加入一定比例的氮甲基甲磺酰胺，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。将反应液降温后倒入冰水中，快速搅拌析出固体，过滤得到化合物4。
[0015]优选的，所述第二步反应中化合物3和氮甲基甲磺酰胺的摩尔比为1:1至1:4
[0016]优选的，所述第二步反应中溶剂为乙腈、水、乙醇、N,N
‑
二甲基甲酰胺、N,N
‑
二甲基乙酰胺、氮甲基吡咯烷酮、二甲基亚砜中的至少一种。
[0017]优选的，所述第二步反应中的反应温度为0℃至130℃，反应时间为4至24小时。
附图说明
[0018]图1是化合物3的核磁共振氢谱
[0019]图2是化合物4的核磁共振氢谱
具体实施方式
[0019]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。
[0020]下述实施例可以更好地使本领域技术人员能够理解本专利技术。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会对本专利技术作任何限制。
[0021]实施例1
[0022]一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
[0023]第一步，胺化反应：
[0024]将30.8g 2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯、200mL四氢呋喃加入到500mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将12.0g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。室温下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL四氢呋喃洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物36.6g，产率99％。
[0025]第二步，取代反应：
[0026]将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入150mL二甲基亚砜搅拌溶解。向反应瓶中加入16.4g氮甲基甲磺酰胺，80℃下搅拌反应6小时，TLC检测原料已转化完全。将反应液冷却至室温，慢慢倒入500mL去离子水中快速搅拌得到大量白色固体。减压过滤除去溶剂，用10mL冰乙醇洗涤固体，真空干燥后得到36.2g化合物4，产率95％。
[0027]实施例2
[0028]一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
[0029]第一步，胺化反应：
[0030]将30.8g 2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯、200mL甲基叔丁基醚加入到500mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将12.0g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。室温下搅拌反应
24小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL甲基叔丁基醚洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物36.0g，产率98％。
[0031]第二步，取代反应：
[0032]将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入100mL甲醇搅拌溶解。向反应瓶中加入21.8g氮甲基甲磺酰胺，80℃下回流搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。将反应液冷却至室温，慢慢倒入500mL去离子水中快速搅拌得到大量白色固体。减压过滤除去溶剂，用10mL冰乙醇洗涤固体，真空干燥后得到32.4g化合物4，产率85％。
[0033]实施例3
[0034]一种瑞舒伐他汀中间体及其制备方法，包括如下两步反应：
[0035]第一步，胺化反应：
[0036]将30.8g 2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯、80mL二氯甲烷加入到250mL反应瓶中磁力搅拌溶解。将17.7g三甲胺逐滴加入到反应瓶中。室温下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。过滤除去溶剂，用20mL甲基叔丁基醚洗涤固体，室温下真空干燥得到3化合物30.1g，产率82％。
[0037]第二步，取代反应：
[0038]将36.7g化合物3加入到500mL反应瓶中，加入120mL氮甲基吡咯烷酮搅拌溶解。向反应瓶中加入16.4g氮甲基甲磺酰胺，130℃下搅拌反应6小时，TLC检测原料已转化完全。将反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.瑞舒伐他汀中间体化合物，其结构式如下：2.瑞舒伐他汀关键中间体4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑5‑
(甲氧基羰基)
‑
N,N,N
‑
三甲基嘧啶
‑2‑
氯化铵的制备方法，其特征在于，通过如下反应制备：3.根据权利2所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中2
‑
氯
‑4‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑5‑
羧酸甲酯和叔胺的摩尔比为1:1—1:3。4.根据权利要求2所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中溶剂为正己烷、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷、乙腈中的至少一种。5.根据权利要求2所述的化合物3的合成方法，其特征在于，所述反应中的反应温度为0℃
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健国，张晶，吴海建，王治明，林义，颜剑波，
申请(专利权)人：台州学院台州学院温岭研究院，
类型：发明
国别省市：