一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质Cl

【技术实现步骤摘要】
一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法


[0001]本专利技术属于药物质量控制关键杂质的制备
，具体涉及一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质Cl
‑
A、Cl
‑
B的合成方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙是一种有效的3
‑
羟基
‑3‑
甲基戊二酰辅酶A还原酶抑制剂，广泛用于治疗由血脂异常引起的心血管疾病。瑞舒伐他汀钙母核N
‑
(4
‑
(4
‑
氟基苯基)
‑5‑
(羟甲基)
‑6‑
异丙基嘧啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
甲基甲磺酰胺和N
‑
(4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑5‑
甲酰基
‑6‑
异丙基嘧啶
‑2‑
基)
‑
N
‑
甲基甲磺酰胺是合成瑞舒伐他汀钙的关键中间体。
[0003]作者在生产过程中发现了Cl
‑
A和Cl
‑
B两个新杂质，经Derek和Sarah双软件交叉评估，Cl
‑
A和Cl
‑
B是基因毒性杂质，对药品的质量风险控制至关重要，需要在生产过程中严格控制含量。
[0004]目前仅有一篇专利CN108727278报道了Cl
‑
B的合成。该专利并没有提示Cl
‑
A和Cl
‑
B两种杂质是基因毒性杂质。同时该方法提供的反应条件苛刻、收率极低；需要使用制备色谱分离纯化，难以推广使用。
[0005]因此亟需设计一种反应选择性好、纯化操作工艺简单的高效合成新方法。

技术实现思路

[0006]针对Cl
‑
A和Cl
‑
B两种基因毒性杂质制备工艺化学选择性差、产品提纯困难的问题，本专利技术提供一种Cl
‑
A和Cl
‑
B合成新方法；具有选择性好、纯化操作工艺简单、产品质量高的优点。
[0007]本专利技术的技术方案包含两步反应：
[0008]第一步，磺酰化反应：
[0009]化学反应方程式如下：
[0010]将4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲基氨基)嘧啶
‑5‑
甲醛和氯甲基磺酰氯按照一定的比例加入到反应瓶中，加入溶剂和催化剂，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。减压浓缩除去溶剂，重结晶得到化合物Cl
‑
A。
[0011]优选的，所述第一步反应中4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲基氨基)嘧啶
‑5‑
甲醛和氯甲基磺酰氯的摩尔比为1:1至1:5。
[0012]优选的，所述第一步反应中的催化剂为氢氧化钠、碳酸铯、醋酸钠、三乙胺、DBU、DIPEA、KHMDS、NaHMDS、丁基锂。
[0013]优选的，所述第一步反应所述催化剂当量为0.2
‑
5.0eq.。
[0014]优选的，所述第一步反应中的溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇中的至少一种，温度为
‑
10℃至80℃，反应时间为10至24小时。
[0015]优选的，所述第一步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为0℃至25℃。
[0016]第二步，还原反应：
[0017]化学反应方程式如下：
[0018]在一定温度下将Cl
‑
A加入到反应瓶中，加入溶剂搅拌均匀。加入一定比例的硼氢化钠，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全。减压浓缩除去溶剂，重结晶得到化合物Cl
‑
B。
[0019]优选的，所述第二步反应中Cl
‑
A和硼氢化钠的摩尔比为1:1至1:4
[0020]优选的，所述第二步反应中溶剂为正己烷、乙酸乙酯、乙醚、甲苯、四氢呋喃、乙腈、乙醇、甲醇、水中的至少一种。
[0021]优选的，所述第二步反应中的反应温度为
‑
78℃至50℃，反应时间为2至6小时。
[0022]优选的，所述第二步反应中重结晶的溶剂为乙醇、甲醇、异丙醇、甲基叔丁基醚、正己烷、正庚烷中的至少一种，结晶温度为0℃至50℃。
附图说明
[0059]图1是化合物Cl
‑
A的核磁共振氢谱
[0060]图2是化合物Cl
‑
B的核磁共振氢谱
具体实施方式
[0023]下面结合具体实施例对本专利技术做进一步的说明。
[0024]下述实施例可以更好地使本领域技术人员能够理解本专利技术。然而，实施例所描述的内容仅用于说明本专利技术，而不应当也不会对本专利技术作任何限制。
[0025]实施例1
[0026]一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
[0027]第一步，磺酰化反应：
[0028]将2.73g 4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲基氨基)嘧啶
‑5‑
甲醛、1.47g氯甲基磺酰氯、50mL四氢呋喃加入到250mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后加入0.4g氢氧化钠，室温下搅拌
反应24小时，TLC检测原料已转化完全。加入10mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用乙醇室温重结晶得到Cl
‑
A化合物3.82g，产率99％。
[0029]第二步，还原反应：
[0030]将3.85g Cl
‑
A加入到250mL反应瓶中，加入50mL甲苯溶解。磁力搅拌冷却至0℃。向反应瓶中加入0.5g硼氢化钠，室温下搅拌反应2小时，TLC检测原料已转化完全。加入10mL去离子水，搅拌后分液，收集有机相。干燥后减压浓缩除去溶剂。用异丙醇重结晶得到Cl
‑
B化合物3.68g，产率95％。
[0031]实施例2
[0032]一种瑞舒伐他汀钙基因毒性杂质的制备方法，包括如下两步反应：
[0033]第一步，磺酰化反应：
[0034]将2.73g 4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲基氨基)嘧啶
‑5‑
甲醛、2.94g氯甲基磺酰氯、80mL甲苯加入到250mL反应瓶中。磁力搅拌溶解后加入2.6g二异丙基乙胺，80℃下搅拌反应24小时，TLC检测原料已转化完全。加入10m本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.瑞舒伐他汀中间体杂质Cl
‑
A的合成路线如下：2.瑞舒伐他汀中间体杂质Cl
‑
A、Cl
‑
B的合成方法，其特征在于，包括如下两步反应：第一步，将4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲基氨基)嘧啶
‑5‑
甲醛和氯甲基磺酰氯按照一定的比例加入到反应瓶中，加入溶剂和催化剂，在一定温度下搅拌反应至原料转化完全，减压浓缩除去溶剂，重结晶得到化合物Cl
‑
A；第二步，将Cl
‑
A和硼氢化钠按照一定的比例加入到反应瓶中，加入溶剂后在一定温度下搅拌反应至原料转化完全，减压浓缩除去溶剂，重结晶纯化得到化合物Cl
‑
B。3.根据权利要求2所述的Cl
‑
A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
(甲基氨基)嘧啶
‑5‑
甲醛和氯甲基磺酰氯的摩尔比为1:1
‑
1:5。4.根据权利要求2所述的Cl
‑
A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中催化剂为氢氧化钠、碳酸铯、醋酸钠、三乙胺、DBU、DIPEA、KHMDS、NaHMDS丁基锂、中的至少一种。5.根据权利要求2所述的Cl
‑
A的合成方法，其特征在于，所述第一步反应中催化剂当量为0.2
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨健国，张晶，吴海建，王治明，林义，颜剑波，
申请(专利权)人：台州学院台州学院温岭研究院，
类型：发明
国别省市：