瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法技术

本申请提供一种瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，涉及制药领域。瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，包括：向包括瑞舒伐他汀钙中间体Z6和环戊基甲醚在内的体系中滴加硼烷二甲硫醚络合物，然后进行反应，后处理得到所述瑞舒伐他汀钙中间体Z7。本申请提供的瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，以瑞舒伐他汀钙中间体Z6为原料，在特定溶剂中使用还原剂进行还原，合成瑞舒伐他汀钙中间体Z7。工艺简单，收率高，产品纯度好。产品纯度好。产品纯度好。

【技术实现步骤摘要】
瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法


[0001]本申请涉及制药领域，尤其涉及一种瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法。

技术介绍

[0002]瑞舒伐他汀钙中间体Z7，中文名：4
‑
(4
‑
氟苯基)
‑6‑
异丙基
‑2‑
[(N
‑
甲基
‑
N
‑
甲磺酰)氨基]嘧啶
‑5‑
甲醇，是由日本盐野义公司研究开发的他汀类降血脂药物瑞舒伐他汀钙的中间体。瑞舒伐他汀钙属于HMG
‑
CoA还原酶抑制剂，可降低升高的低密度胆固醇、总胆固醇、甘油三酯浓度，用于治疗原发性高胆固醇血症和混合型脂肪代谢障碍症及纯合家族性高胆固醇血症的综合治疗。
[0003]由瑞舒伐他汀钙中间体Z6，还原制备瑞舒伐他汀钙中间体Z7，通常采用四氢呋喃为溶剂，但四氢呋喃与水有一定互溶性，导致后处理阶段不易处理，损失的四氢呋喃导致生产成本升高，产品的市场竞争力降低。
[0004]因此，选择合适的溶剂与原料和还原剂搭配，对于降低后处理难度和生产成本至关重要。

技术实现思路

[0005]本申请的目的在于提供一种瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，以解决上述问题。
[0006]为实现以上目的，本申请采用以下技术方案：
[0007]一种瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，包括：
[0008]向包括瑞舒伐他汀钙中间体Z6和环戊基甲醚在内的体系中滴加硼烷二甲硫醚络合物，然后进行反应，后处理得到所述瑞舒伐他汀钙中间体Z7。
[0009]优选地，所述硼烷二甲硫醚络合物的用量为所述瑞舒伐他汀钙中间体Z6的摩尔量的2
‑
4倍。
[0010]优选地，所述硼烷二甲硫醚络合物的用量为所述瑞舒伐他汀钙中间体Z6的摩尔量的3倍。
[0011]优选地，滴加所述硼烷二甲硫醚络合物时，体系的温度为10
‑
20℃。
[0012]优选地，所述反应的温度为30
‑
35℃，时间为8
‑
10h。
[0013]优选地，所述后处理包括：
[0014]将所述反应的产物加入冰水中，调节pH至6，然后分液得到有机相，浓缩后将剩余物进行重结晶。
[0015]优选地，使用盐酸调节pH值。
[0016]优选地，使用体积比为1：1的乙酸乙酯和正己烷混合物进行所述重结晶。
[0017]优选地，滴加所述硼烷二甲硫醚络合物之前，使用惰性气体置换反应容器内的空气。
[0018]优选地，滴加所述硼烷二甲硫醚络合物之前，使用氮气置换反应容器内的空气。
[0019]与现有技术相比，本申请的有益效果包括：
[0020]本申请提供的瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，以瑞舒伐他汀钙中间体Z6为原料，在特定溶剂中使用还原剂进行还原，合成瑞舒伐他汀钙中间体Z7。环戊基甲醚与水不互溶，但与四氢呋喃同属于醚类溶剂，因此可用于由瑞舒伐他汀钙中间体Z6还原制备瑞舒伐他汀钙中间体Z7的反应当中，工艺简单，收率高，产品纯度好。
附图说明
[0021]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
[0022]图1为实施例所得瑞舒伐他汀钙中间体Z7的H谱图。
具体实施方式
[0023]如本文所用之术语：
[0024]“由
……
制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。
[0025]连接词“由
……
组成”排除任何未指出的要素、步骤或组分。如果用于权利要求中，此短语将使权利要求为封闭式，使其不包含除那些描述的材料以外的材料，但与其相关的常规杂质除外。当短语“由
……
组成”出现在权利要求主体的子句中而不是紧接在主题之后时，其仅限定在该子句中描述的要素；其它要素并不被排除在作为整体的所述权利要求之外。
[0026]当量、浓度、或者其它值或参数以范围、优选范围、或一系列上限优选值和下限优选值限定的范围表示时，这应当被理解为具体公开了由任何范围上限或优选值与任何范围下限或优选值的任一配对所形成的所有范围，而不论该范围是否单独公开了。例如，当公开了范围“1～5”时，所描述的范围应被解释为包括范围“1～4”、“1～3”、“1～2”、“1～2和4～5”、“1～3和5”等。当数值范围在本文中被描述时，除非另外说明，否则该范围意图包括其端值和在该范围内的所有整数和分数。
[0027]在这些实施例中，除非另有指明，所述的份和百分比均按质量计。
[0028]“质量份”指表示多个组分的质量比例关系的基本计量单位，1份可表示任意的单位质量，如可以表示为1g，也可表示2.689g等。假如我们说A组分的质量份为a份，B组分的质量份为b份，则表示A组分的质量和B组分的质量之比a：b。或者，表示A组分的质量为aK，B组分的质量为bK(K为任意数，表示倍数因子)。不可误解的是，与质量份数不同的是，所有组分的质量份之和并不受限于100份之限制。
[0029]“和/或”用于表示所说明的情况的一者或两者均可能发生，例如，A和/或B包括(A和B)和(A或B)。
[0030]一种瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，包括：
[0031]向包括瑞舒伐他汀钙中间体Z6和环戊基甲醚在内的体系中滴加硼烷二甲硫醚络
合物，然后进行反应，后处理得到所述瑞舒伐他汀钙中间体Z7。
[0032]其中，瑞舒伐他汀钙中间体Z6和瑞舒伐他汀钙中间体Z7的结构式如下所示：
[0033][0034]环戊基甲醚与水不互溶，作为溶剂使用，后处理分液的时候，产物在环戊基甲醚的有机相内，可以减少产物损失，并且也不用再次对水相进行萃取以减少产物损失，相对的有机溶剂的用量就会少一些，更有利于生产上节约时间和降低成本。
[0035]以硼烷二甲硫醚络合物作为还原剂在使用后，副产物二甲硫醚的沸点只有38℃，环戊基甲醚沸点106℃，可以很方便的去除二甲硫醚。而常规使用的硼烷
‑
四氢呋喃络合物的副产物四氢呋喃沸点66℃，相对的，与环戊基甲醚相比不太容易分离，需要额外的精馏才能分离；而如果使用N,N
‑
二乙基苯胺，其沸点为217℃，沸点过高，本来反应结束只需蒸出低沸点的环戊基甲醚，现在又引入沸点更高的副产物N,N
‑
二乙基苯胺，不利于生产。故以环戊基甲醚为溶剂、以硼烷二甲硫醚络合物为还原剂。
[0036]在一个可选的实施方式中，所述硼烷二甲硫醚络本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，其特征在于，包括：向包括瑞舒伐他汀钙中间体Z6和环戊基甲醚在内的体系中滴加硼烷二甲硫醚络合物，然后进行反应，后处理得到所述瑞舒伐他汀钙中间体Z7。2.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，其特征在于，所述硼烷二甲硫醚络合物的用量为所述瑞舒伐他汀钙中间体Z6的摩尔量的2
‑
4倍。3.根据权利要求2所述的瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，其特征在于，所述硼烷二甲硫醚络合物的用量为所述瑞舒伐他汀钙中间体Z6的摩尔量的3倍。4.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，其特征在于，滴加所述硼烷二甲硫醚络合物时，体系的温度为10
‑
20℃。5.根据权利要求1所述的瑞舒伐他汀钙中间体Z7的制备方法，其特征在于，所述反应的温度为30
‑

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，郝振，宋康，杨杰，李怀德，
申请(专利权)人：阜阳欣奕华制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：