一种高效安全合成利匹韦林中间体的新工艺制造技术

本发明专利技术涉及利用连续流微通道装置合成利匹韦林中间体的合成方法。本发明专利技术使用连续流微通道，以对氨基苯腈(化合物I)与2

【技术实现步骤摘要】
一种高效安全合成利匹韦林中间体的新工艺


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种生产利匹韦林的重要中间体4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法。

技术介绍

[0002]利匹韦林(Rilpivirine Tablets)是由美国Tibotec公司开发的新型非核苷类逆转录酶抑制剂，用于艾滋病的治疗。它是一种二芳基嘧啶类药物，中文化学名称为4
‑
[[4
‑
[[4
‑
[(1E)
‑2‑
氰基次乙基]‑
2，6
‑
二甲基苯基]氨基]‑2‑
嘧啶基]氨基]‑
苯腈，结构式如下:
[0003][0004]在合成利匹韦林的方法中，合成路线需经过关键中间4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈。
[0005][0006]4‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈
[0007]对于上述中间体，目前工业化生产4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈的路线如下：
[0008]例如，专利WO2006125809A中报道从对氨基苯腈(化合物I)为原料合成得到产4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈，其路线如下：
[0009][0010]专利US2014/275538中采用更短的合成线路，报道以对氨基苯腈(化合物I)与2
‑
甲硫基
‑4‑
嘧啶酮(化合物II)为原料，经过两步合成得到产品4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈，其路线如下：
[0011]
技术实现思路

[0012]然而第一种反应该路线长，路线中涉及关环，脱羧与取代时需要高温苛刻的反应条件，危险操作，氯化反应涉及高温强酸操作，对环境与人员不友好。
[0013]第二种路线中，虽然该路线较短，收率优异，然而，熟知上述反应条件的技术人员了解，路线中涉及取代与水解反应，在取代时需要高温密闭等苛刻的反应条件，危险操作；氯化反应涉及高温强酸操作，对环境与人员不友好。另外，如此反应条件苛刻的工艺步骤，还存在着连续生产方面难以进一步提高的问题，因此存在诸多的改进余地。
[0014]现有技术中存在诸多不足，在此基础上，本专利技术提出一种基于连续流微通道新工艺合成4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈这一关键中间体，此专利技术制备过程方法安全有效，收率，后处理简单，适合大规模生产。
[0015]具体而言，本专利技术的目的在于提供一种用于合成利匹韦林的中间体4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，其特征在于，利用连续流微通道反应器以化合物I为原料，使其与另一种原料即化合物II发生反应，合成化合物III，再经官能团转换获得目标化合物IV，包括以下步骤：
[0016][0017]步骤1)将化合物I、化合物II与吡啶的混合溶液配制组分A；
[0018]步骤2)组分A泵入连续流微通道反应器，使其发生反应；
[0019]步骤3)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；
[0020]步骤4)将化合物III、碱与溶剂配制组分B；
[0021]步骤5)将氯化试剂与溶剂配制组分C；
[0022]步骤6)组分B与组分C泵入连续流微通道反应器，使其反应；
[0023]步骤7)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物IV；
[0024]上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。
[0025]在本专利技术优选的实施方式中，步骤1)中化合物I与化合物II摩尔比例为1:1.0～1:1.5，优选1:1.1。
[0026]在本专利技术优选的实施方式中，组分A中化合物I的浓度为0.1～1.0mmol/mL,优选0.85mmol/ml。
[0027]在本专利技术优选的实施方式中，组分B的溶液浓度为0.1～1.5mmol/mL,优选1.18mmol/ml；
[0028]组分C的溶液浓度为0.5～3.0mmol/mL,优选2.35mmol/ml。
[0029]在本专利技术优选的实施方式中，步骤2)流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤2)中的温度为110℃～130℃，优选120℃。
[0030]在本专利技术优选的实施方式中，步骤3)中的流出物后处理是指：在室温搅拌，过滤，滤饼用醇类溶剂洗涤，干燥得化合物III。醇类溶剂可以是甲醇、乙醇、丙二醇、正丁醇等醇类溶剂，优选为甲醇。
[0031]在本专利技术优选的实施方式中，步骤4)中的溶剂选自甲苯，苯甲醚，二甲苯等试剂的一种或几种混合物，优选苯甲醚；步骤4)中的碱选自三乙胺，N,N
‑
二异丙基乙胺，吡啶等试剂的一种或几种混合物，优选三乙胺。
[0032]在本专利技术优选的实施方式中，步骤5)氯化试剂选自三氯氧磷、五氯化磷、三氯化磷与二氯亚砜等试剂的一种，优选三氯氧磷。
[0033]在本专利技术优选的实施方式中，步骤6)中的流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤6)中的化合物III与碱摩尔比例选自1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；化合物III与氯化试剂摩尔比例选自1:1.0～1:3.0，优选1:2.0；步骤6)中的反应温度选80℃～100℃，优选90℃。
[0034]在本专利技术优选的实施方式中，步骤7)中的流出物后处理是指：在室温搅拌，调pH至7
‑
9，过滤，滤饼用水洗涤，干燥得化合物IV。
[0035]本专利技术与现有技术相比优势在于：相比较现有技术路线，本申请合成工艺使用了连续流微通道反应器，连续流微通道反应器是指以微米级结构部件为核心的反应、混合、分离等设备，是一种微型化的连续流动的管道式反应器。反应器中的微通道通过精密加工技术制造而成，特征尺寸一般在10到1000微米之间。微通道反应器的“微”不是指微反应装置的外形尺寸小或产品产量小，而是表示流体通道在微米或毫米级别。本专利技术的微通道反应器中可以包含可购买的众多的微型通道反应器，流体能够以特定的物理状态在反应器中进行组合流动。可以实现连续的生产。
[0036]另外，相比较现有技术路线，本申请利匹韦林关键中间体4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈的合成工艺使用了连续流微通道反应器，其反应效率高，时间短，操作简单。原料被连续地泵入到反应器中，危险的高温取代与氯化反应均在反应本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种用于合成利匹韦林的中间体4
‑
[(4
‑
氯
‑2‑
嘧啶基)氨基]苯甲腈的制备方法，其特征在于，利用连续流微通道反应器以化合物I为原料，使其与另一种原料即化合物II发生反应，合成化合物III，再经官能团转换获得目标化合物IV，包括以下步骤：步骤1)将化合物I、化合物II与吡啶的混合溶液配制组分A；步骤2)组分A泵入连续流微通道反应器，使其发生反应；步骤3)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；步骤4)将化合物III、碱与溶剂配制组分B；步骤5)将氯化试剂与溶剂配制组分C；步骤6)组分B与组分C泵入连续流微通道反应器，使其反应；步骤7)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物IV；上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)中化合物I与化合物II摩尔比例为1:1.0～1:1.5，优选1:1.1。3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，组分A中化合物I的浓度为0.1～1.0mmol/mL,优选0.85mmol/ml。4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，组分B的溶液浓度为0.1～1.5mmol/mL,优选1.18mmol/ml；组分C的溶液浓度为0.5～3.0mmol/mL,优选2.35mmol/...

【专利技术属性】
技术研发人员：沈磊，杨仕海，许琳，梅良和，邹晓丽，
申请(专利权)人：中科苏州药物研究院，
类型：发明
国别省市：