一种奈伟拉平中间体2-（环丙基氨基）烟酸的制备方法技术

本发明专利技术涉及利用连续流微通道装置合成奈伟拉平中间体2

【技术实现步骤摘要】
一种奈伟拉平中间体2
‑
(环丙基氨基)烟酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及药物合成
，具体涉及一种生产奈伟拉平的重要中间体2
‑
(环丙基氨基)烟酸的制备方法。

技术介绍

[0002]奈韦拉平，英文名为Nevirapine，是由德国Boehringer Ingelheim公司研发的第一个用于治疗HIV的非核苷类逆转录酶抑制剂，其化学名为11
‑
环丙基
‑
5,11
‑
二氢
‑4‑
甲基
‑
6H
‑
二吡啶并[3,2
‑
B:2',3'
‑
E][1,4]二氮杂卓
‑6‑
酮，其结构式如下所示：
[0003][0004]在合成奈韦拉平的方法中，很多合成路线均需经过关键中间体2
‑
(环丙基氨基)烟酸。目前工业化生产2
‑
(环丙基氨基)烟酸的路线例如有如下工艺：
[0005]从2
‑
羟基
‑3‑
硝基
‑4‑
甲基吡啶，经过两步合成得到2
‑
(环丙基氨基)烟酸，
[0006][0007]该路线较短，收率优异。然而，熟知上述反应条件的技术人员了解，路线中涉及取代与水解反应，在取代时需要高温密闭等苛刻的反应条件，危险操作；氰基水解涉及高温强碱操作，对环境与人员不友好。如此反应条件苛刻的工艺步骤，还存在着连续生产方面难以进一步提高的问题，因此存在诸多的改进余地。

技术实现思路

[0008]现有技术中存在诸多不足，在此基础上，本专利技术提出一种基于连续流微通道新工艺合成此关键中间体，避免了传统工艺中的高温高压及强碱作业，并缩短了反应时长。
[0009]具体而言，本专利技术的目的在于提供一种利用连续流微通道反应器以2
‑
氯
‑3‑
氰基吡啶与环丙胺为原料，经取代，氰基水解反应合成2
‑
(环丙基氨基)烟酸，
[0010][0011]包含以下合成步骤：
[0012]步骤1)将化合物I，环丙胺，有机溶剂与水的混合溶剂配制组分A；
[0013]步骤2)组分A泵入连续流微通道反应器，发生反应；
[0014]步骤3)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物II；
[0015]步骤4)将化合物II和溶剂配制成组分B；
[0016]步骤5)将碱金属氢氧化物水溶液配制组分C；
[0017]步骤6)组分B与组分C泵入连续流微通道反应器；发生反应；
[0018]步骤7)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；
[0019]上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。
[0020]在本专利技术优选的实施方式中，组分A中化合物I的浓度为0.2～0.6mmol/mL,优选0.6mmol/ml；组分B的溶液浓度为0.4～3.0mmol/mL,优选2.0mmol/ml；组分C的溶液浓度为1.0～10.0mmol/mL,优选6.0mmol/ml。
[0021]在本专利技术优选的实施方式中，步骤1)所述溶剂选自异丙醇，DMF，乙醇，DMAC，四氢呋喃，1,4
‑
二氧六环等试剂的一种或几种混合物，优选异丙醇；
[0022]在本专利技术优选的实施方式中，步骤1)所述溶剂与水所述体积比例选自1:1～1:2，优选1:1.5；步骤2)所述流速选自8ml/min～40ml/min，优选10ml/min。
[0023]在本专利技术优选的实施方式中，步骤1)所述化合物I与环丙胺所述摩尔比例选自1:2.0～1:4.0，优选1:3.0；所述温度选80℃～100℃，优选90℃；
[0024]在本专利技术优选的实施方式中，步骤3)所述流出物后处理是指：浓缩，加水并搅拌，过滤，干燥得化合物II；
[0025]在本专利技术优选的实施方式中，步骤4)所述溶剂选自异丙醇，乙醇，四氢呋喃，1,4
‑
二氧六环等试剂的一种或几种混合物，优选异丙醇；步骤5)的碱金属氢氧化物没有特别限制，只要是能起到强碱成分的碱金属氢氧化物都可以使用，优选为KOH或NaOH。
[0026]在本专利技术优选的实施方式中，步骤6)B组分的流速为8ml/min～40ml/min，优选10ml/min；步骤6)C组分的流速为8ml/min～40ml/min，优选5ml/min；步骤6)所述化合物II与碱金属氢氧化物所述摩尔比例选自1:1.0～1:2.0，优选1:1.5；所述温度选50℃～70℃，优选60℃。
[0027]在本专利技术优选的实施方式中，步骤7)所述流出物后处理是指：加酸调pH至6～7，搅拌，过滤，干燥得化合物III。例如可使用盐酸、醋酸、稀硫酸等。
[0028]本专利技术与现有技术相比优势在于：相比较现有技术路线，本申请合成工艺使用了连续流微通道反应器，连续流微通道反应器是指以微米级结构部件为核心的反应、混合、分离等设备，是一种微型化的连续流动的管道式反应器。反应器中的微通道通过精密加工技术制造而成，特征尺寸一般在10到1000微米之间。微通道反应器的“微”不是指微反应装置的外形尺寸小或产品产量小，而是表示流体通道在微米或毫米级别。本专利技术的微通道反应器中可以包含可购买的众多的微型通道反应器，流体能够以特定的物理状态在反应器中进行组合流动。可以实现连续的生产。
[0029]另外，相比较现有技术路线，本申请奈伟拉平关键中间体2
‑
(环丙基氨基)烟酸的合成工艺使用了连续流微通道反应器，其反应效率高，时间短，操作简单。原料被连续地泵
入到反应器中，危险的高压高温取代与氰基水解反应均在反应器中进行，而由于反应器的特点，原料分布在整个反应面板中，避免了反应中能量的聚集，极大的降低了危险的发生概率，具有极高的安全性。
具体实施方式
[0030]以下通过具体实施例对本专利技术的方法进行说明，应理解，这些实施例是用于说明本专利技术的基本原理、主要特征和优点，而本专利技术不受以下实施例的范围限制；实施例中采用的实施条件可以根据具体要求做进一步调整，未注明的实施条件通常为常规实验中的条件。
[0031]在本文中所披露的范围的端点和任何值都不限于该精确的范围或值，这些范围或值应当理解为包含接近这些范围或值的值。对于数值范围来说，各个范围的端点值之间、各个范围的端点值和单独的点值之间，以及单独的点值之间可以彼此组合而得到一个或多个新的数值范围，这些数值范围应被视为在本文中具体公开。下面是具体的实行案例的详细说明
[0032]在下列实例中，除非另有指明，所有温度为摄氏温度，除非另有指明，各种起始原料和试剂来自市售或者是根据已知的方法合成，市售原料和试剂均不经进一步纯化直接使用，除非另有指明，市售厂家包括但不限于国药集团，百灵威科技有限公司，梯希爱(上海)化成工业发展有限公司，上海毕得本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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(环丙基氨基)烟酸的制备方法，其特征在于，利用连续流微通道反应器以2
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氯
‑3‑
氰基吡啶与环丙胺为原料，经取代，氰基水解反应合成2
‑
(环丙基氨基)烟酸，包含以下合成步骤：步骤1)将化合物I，环丙胺，有机溶剂与水的混合溶剂配制组分A；步骤2)组分A泵入连续流微通道反应器，发生反应；步骤3)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物II；步骤4)将化合物II和溶剂配制成组分B；步骤5)将碱金属氢氧化物水溶液配制组分C；步骤6)组分B与组分C泵入连续流微通道反应器；发生反应；步骤7)连续流微通道反应器流出物经后处理得到化合物III；上述叠置的虚线圆环表示在连续流微通道反应器发生反应。2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，组分A中化合物I的浓度为0.2～0.6mmol/mL,优选0.6mmol/ml；组分B的溶液浓度为0.4～3.0mmol/mL,优选2.0mmol/ml；组分C的溶液浓度为1.0～10.0mmol/mL,优选6.0mmol/ml。3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，步骤1)所述溶剂选自异丙醇，DMF，乙醇，DMAC，四氢呋喃，1,4
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二氧六环等试剂的一种或几种混...

【专利技术属性】
技术研发人员：杨仕海，沈磊，柴德明，许琳，张燕，蒋琳，梅良和，邹晓丽，
申请(专利权)人：中科苏州药物研究院，
类型：发明
国别省市：