一种重酒石酸间羟胺的合成方法技术

本公开涉及一种重酒石酸间羟胺的合成工艺，以苄氧羰基

【技术实现步骤摘要】
一种重酒石酸间羟胺的合成方法


[0001]本公开涉及一种重酒石酸间羟胺的合成方法，属于医药合成


技术介绍

[0002]重酒石酸间羟胺为间羟胺的重酒石酸盐，是美国Fresenius Kabi公司研发的一种α肾上腺素受体激动药，主要作用于α受体，直接兴奋α受体，适用于休克早期的治疗，防治椎管内阻滞麻醉时发生的急性低血压。较去甲肾上腺素作用微弱但较持久，对心血管的作用与去甲肾上腺素相似。能收缩血管，持续地升高收缩压和舒张压，也可增强心肌收缩力，正常人心输出量变化不大，但能使休克患者的心输出量增加。对心率的兴奋不很显著，很少引起心律失常，无中枢神经兴奋作用。由于其升压作用可靠，维持时间较长，较少引起心悸或尿量减少等反应。
[0003]目前工业上生产重酒石酸间羟胺的方法是生物发酵法，其缺点是产量小，成本比较高。关于间羟胺或重酒石酸间羟胺的化学合成，常见的方法有如下几种：
[0004]路线一：
[0005][0006]该方法有4步反应，起始原料间羟基苯丙酮需要定制合成，第3步反应使用剧毒且易燃物质雷尼镍进行氢化反应，存在安本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种制备重酒石酸间羟胺的方法，包括如下步骤：S1：以苄氧羰基
‑
L
‑
丙氨酸为原料，与二甲羟胺盐酸盐反应，制得Weinreb酰胺中间体，(S)
‑
(1
‑
(甲氧基(甲基)氨基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯；S2：(S)
‑
(1
‑
(甲氧基(甲基)氨基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯与3
‑
苄氧基溴苯反应，生成(S)
‑
(1
‑
(3
‑
(苄氧基)苯基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯；S3：将(S)
‑
(1
‑
(3
‑
(苄氧基)苯基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯进行还原反应，高选择性得到((1R,2S)
‑1‑
(3
‑
(苄氧基)苯基)
‑1‑
羟基丙
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯；S4：对((1R,2S)
‑1‑
(3
‑
(苄氧基)苯基)
‑1‑
羟基丙
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯进行脱保护，得到间羟胺；S5：间羟胺与L
‑
酒石酸成盐，得到重酒石酸间羟胺。2.如权利要求1所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S1步骤包括如下步骤：苄氧羰基
‑
L
‑
丙氨酸与二甲羟胺盐酸盐在碱和缩合剂的存在下进行反应，经过后处理得到产物；优选地，所述碱选自DIPEA和TEA中的一种或多种；优选地，所述缩合剂选自CDI、HATU、EDCI、TBTU和DCC中的一种或多种；优选地，所述反应的温度为0
‑
80℃。3.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S2步骤包括如下步骤：(S)
‑
(1
‑
(甲氧基(甲基)氨基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯与3
‑
苄氧基溴苯在R
‑
M存在下进行反应，经过后处理得到产物；优选地，所述R
‑
M选自丁基锂、异丙基溴化镁和异丙基氯化镁中的一种或多种；优选地，所述反应的温度为0
‑
50℃。4.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S3步骤包括如下步骤：将(S)
‑
(1
‑
(3
‑
(苄氧基)苯基)
‑1‑
氧代丙烷
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯在还原剂存在下进行反应，经过后处理得到产物；优选地，所述还原剂选自三异丙氧基铝、氢化铝锂、硼氢化钠和硼烷二甲硫醚中的一种或多种；优选地，所述反应的温度为0
‑
80℃。5.如权利要求1或2所述的重酒石酸间羟胺的合成方法，所述S4步骤包括如下步骤：对((1R,2S)
‑1‑
(3
‑
(苄氧基)苯基)
‑1‑
羟基丙
‑2‑
基)氨基甲酸苄酯在脱保护剂和催化剂存在下进行脱保护反应，经过后处理得到产物；优选地，所述脱保护剂选自三乙基硅烷、氢气和环己烯中的一种或多种；优选地，所述催化剂选自钯碳、氢氧化钯、氯化钯和醋酸钯中的一种或多种；优选地，所述反应的温度为0
‑
50℃；
优选地，所述S5步骤包括如下步骤：上一步得到的间羟胺溶液中加入L
‑
酒石...

【专利技术属性】
技术研发人员：梅良和，谈想，吴璨，邹晓丽，张燕，曾洁，
申请(专利权)人：中科苏州药物研究院，
类型：发明
国别省市：