制备烟酸衍生物的方法技术

本公开内容涉及用于制备烟酸衍生物的方法，所述烟酸衍生物可用于化学领域，例如制造药品或农用化学品。具体而言，本公开内容涉及用于制备某些烟酸衍生物的新方法。用于制备某些烟酸衍生物的新方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】制备烟酸衍生物的方法
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2020年10月23日提交的美国临时专利申请号63/104,954的权益，其全部公开内容通过引用并入。


[0003]本公开内容涉及用于制备烟酸衍生物的方法，所述烟酸衍生物可用于化学领域，例如制造药品或农用化学品。具体而言，本公开内容涉及用于制备某些烟酸衍生物的新方法。
[0004]背景
[0005]药品和农用化学品的制造是复杂且受到严格监管的行业领域。在药品和农用化学品的制造中考虑的众多因素包括原材料成本、中间体和产品的加工成本、化学合成效率、易于纯化和处理等方面。由于在药品和农用化学品的制造中有许多力量在起作用，制造商花费大量资源来优化其化学合成方法和中间体。
[0006]例如，2
‑
三氟甲基烟酸和其羧酸衍生物，例如酯、腈和酰胺，均已用作药品中间体以及农用化学品中间体。例如，2
‑
三氟甲基烟酸已在制备杀真菌剂中用作中间体(参见Shigehara,I.；Nakajima,T.；Nishide,H.；Tanimura,T.,JP03081263A(1991年4月5日))；从2
‑
三氟甲基烟酸制备的杂环羧酰胺也已用作杀真菌剂(参见Mansfield,D.J.；Rieck,H.；Geul,J.N.等人,EP1449841A1(2004年8月25日))；使用2
‑
三氟甲基烟酸和苯胺衍生物制备的杂芳基羧酰胺也已用作杀真菌剂(参见Gewehr,M.；Dietz,J.；Grote,T.等人,WO2006097490A1(2006年9月21日))；2
‑
三氟甲基烟酸已在合成COMT(儿茶酚
‑
O
‑
甲基转移酶)抑制剂中用作中间体，所述抑制剂在制药行业中用于治疗神经系统障碍，例如帕金森氏病(参见Learmonth,D.；Kiss,L.；LealPalma,P.等人,WO2007013830 A1(2007年))；2
‑
三氟甲基烟酸酰胺衍生物已用于合成用于对抗线虫的农用化学品(参见Loiseleur,O.；Jeanguenat,A.；Mondleve,R.J.G.,WO2015004091 A1(2015年1月15日))；2
‑
三氟甲基烟酸已用于合成在农用化学品行业中用作除草剂的吡啶并吡啶以及嘧啶并吡啶(参见Carter,N.B.等人,WO2017162522 A1(2017年9月28日)；WO2017162521 A1(2017年9月28日)；WO2017162524 A1(2017年9月28日))。
[0007]已报道了从2
‑
三氟甲基烟酸衍生的酰胺的除草用途(参见Xu,l.,CN108623518 A(2018年10月9日))。还已报道了2
‑
三氟甲基烟酸在合成用作杀虫剂的最终农用化学品中的用途。活性化合物在2
‑
三氟甲基烟酸的酰胺衍生物的氮取代基上具有其它杂环(参见D
é
cor,A.；Lishchynskyi,A.等人,WO 2018108791 A(2018年6月21日)；D
é
cor,A.；Fischer,R.等人,WO 2019105875 A1(2019年6月6日))。还已报道了2
‑
三氟甲基烟酸的N
‑
取代酰胺作为杀线虫剂或杀真菌剂的用途。N
‑
取代基还具有四元环以及2,4
‑
二氯苯基基团(Hone,I.；Jones,I.K.,WO 2019158476 A1(2019年8月22日))。
[0008]各种方法已用于制备烟酸衍生物。例如，2
‑
三氟甲基烟酸的制备已使用关于吡啶环的环合成和化学转化二者实现。与吡啶环化学转化相关的一个挑战是CF3基团的引入。为
此，已使用各种试剂，并且通常包括卤素的置换。对于此转化的示例性的选项如下在逆合成轮图中描述。
[0009][0010]以2
‑
氯烟酸开始并且通过CF3阴离子置换氯原子的方法已用于合成2
‑
三氟甲基烟酸。三氟甲基阴离子使用碘三氟甲烷和铜产生(参见Shigehara,I.；Nakajima,T.；Nishide,H.；Tanimura,T.,JP 03081263 A(1991年4月5日))。
[0011]从使用CF3Cu和2
‑
氯吡啶制备的2
‑
三氟甲基吡啶开始(使用2,2,6,6
‑
四甲基
‑
哌啶锂作为碱，接着用二氧化碳淬灭)的一种可选方法也已用于制备2
‑
三氟甲基烟酸。在该方法中，已观察到4
‑
异构体，2
‑
三氟甲基异烟酸作为副产物形成(Taylor,R.T.,Reagents for Organic Synthesis,2001)。
[0012]2‑
三氟甲基烟酸还已使用2
‑
氯
‑3‑
三甲基甲硅烷基吡啶作为起始材料和试剂CF3SiMe3作为转移试剂合成(Cottet,F.等人,European Journal of Organic Chemistry,1559,2003)。
[0013]或者，通过与镁接触接着用二氧化碳淬灭，从2
‑
三氟甲基
‑3‑
溴吡啶形成Grignard试剂已用于合成2
‑
三氟甲基烟酸(Didiuk,M.T.等人,Bioorganic&Medicinal Chemistry Letters,19,4555,2009)。
[0014]从2,3
‑
二溴吡啶或2
‑
碘
‑3‑
溴吡啶和试剂CF3SiMe3开始，也已合成了产物2
‑
三氟甲基烟酸(Li,B.等人,Synlett,2133,2010)。
[0015]此外，已报道了2
‑
三氟甲基烟酸酯的水解用于合成2
‑
三氟甲基烟酸(Sharma,S.；Dhaka,P.；Jangid,D.；Kumar,K.；Anand,R.,Ind.Pat.Appl.201611032457(2018年3月23日)；WO 2018055640(2018年3月29日))。
[0016]比较了两种方法，一种处理环转化并且另一种处理环合成，显示如下。
[0017][0018]例如，报道的环转化方法以2
‑
氯烟酸(一种昂贵的起始材料)开始，并且使用三氟
甲基阴离子进行氯原子的亲核置换。使用化学计算量的碱叔丁醇钾和氯化铜从氟仿进行三氟甲基阴离子的产生(Lishchynskyi,A.；Novikov,M.A.；Martin,E.；Escud本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】1.具有下式的化合物，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；R2是C1‑
C8烷基；和R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代。2.权利要求1所述的化合物，其中R1是甲基、三氟甲基或二氟甲基。3.权利要求1或2所述的化合物，其中R4是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。4.权利要求3所述的化合物，其中R3是H、甲基、乙基、正丙基、异丙基或烯丙基。5.权利要求3所述的化合物，其中R2是甲基、乙基、正丙基或异丙基。6.权利要求1所述的化合物，其选自7.一种用于制备具有下式的化合物的方法，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；和R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；所述方法包括：i.在碱的存在下使具有下式的化合物，
其中R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；与具有下式的化合物接触，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；和R2是C1‑
C8烷基；以提供具有下式的化合物，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；R2是C1‑
C8烷基；和R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代。8.一种用于制备具有下式的化合物的方法，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；和R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；所述方法包括
ii.使具有下式的化合物，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；R2是C1‑
C8烷基；和R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；与氧化剂和添加剂接触以提供具有下式的化合物，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代；R2是C1‑
C8烷基；和R3和R4各自独立地选自H、氘、C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、
‑
N(C1‑
C8烷基)2或
‑
SC1‑
C8烷基取代。9.一种用于制备具有下式的化合物的方法，其中R1选自C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基和C6‑
C
10
芳基，其中在C1‑
C8烷基、C2‑
C8烯基、C2‑
C8炔基或C6‑
C
10
芳基中的每个氢原子独立地任选被氘、氟、氯、溴、
‑
OC1‑
C8烷基、...

【专利技术属性】
技术研发人员：R，
申请(专利权)人：弗特鲁斯控股有限责任公司，
类型：发明
国别省市：