一种基于微通道连续流技术快速制备2,6-二氯吡啶-3-羧酸的方法技术

本发明专利技术提供一种一种基于微通道连续流技术快速制备2,6

【技术实现步骤摘要】
一种基于微通道连续流技术快速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法


[0001]本专利技术涉及有机合成领域，具体涉及一种2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的合成方法，特别涉及一种利用微通道连续流技术快速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法。

技术介绍

[0002]2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸，分子式：C6H3Cl2NO2，是一种重要的有机中间体，其自身及下游产品如：6
‑
氯
‑2‑
甲氧基烟酸、2
‑
氨基
‑6‑
氯烟酸、2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羰酰氯、2,6
‑
二氯
‑3‑
乙酰基吡啶等，在医药化工、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，均具极高的附加价值。传统2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的制备釜式工艺已相对成熟，一般在低温下，以2,6
‑
二氯吡啶为原料，以格式试剂或有机锂试剂做低温拔氢试剂，以各种形式的二氧化碳进行插羰。
[0003]Terence P.Ke l l y等人在[J.Labe l l ed.Cpd.Rad iopharm.,2001,44,451
–
457.]中以n
‑
BuLi为锂化试剂，以过量的CO2进行插羰，得到以4
‑
羧酸为主的异构体混合物，重结晶后以52％的收率得到异构体2,6
‑
二氯吡啶
‑4‑
羧酸。
[0004]D.Laeckmann等人在[Bioorg.Med.Chem.,2002,10,1793
–
1804]中，将2,6
‑
二氯吡啶溶液滴入超低温现制的LDA，超低温反应0.5h后升温至0℃，再将反应液倒入CO2‑
乙醚溶液进行插羰反应，经重结晶收率约60％；专利技术专利US2004142930A1采用了类似的制备方法，其插羰过程是将反应液滴入干冰中室温过夜，收率约69％；而专利技术专利CN109485601A为避免放大规模下通入CO2利用率低的弊端，开辟了一种固定CO2的新方式，将CO2通入DBU的有机溶剂中形成DBU
‑
CO2络合物，再滴入锂化后反应液，室温搅拌过夜，该方式在145Kg的放大规模下，取得84％的收率。
[0005]有机金属试剂的共性就是大量滴加情况下，搅拌不均则容易局部大量放热，轻则损坏物料，重则导致喷料，故上述传统釜式工艺条件，在放大规模下均需长时间的滴加以控制所需低温，生产效率不高，且工艺重复性也会因放大效应存在问题，此为弊端之一；为提高CO2的利用率，无论是引入受管制试剂乙醚，还是DBU等有机碱，都会提高生产成本，且增加产品纯化负担和三废的产出，此为弊端之二。

技术实现思路

[0006]针对现有2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸合成中存在的安全性、技术性等诸多不足之处，本专利技术将最简单的传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低有机金属反应的危险系数；使CO2直接在微通道中参与反应，减少了有机试剂使用的种类和数量，响应国家绿色低碳的政策，大大降低了三废的产出，使反应过程更安全、环保、高效，并可通过微反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术公开了一种基于微通道连续流技术快
速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法，该方法以2,6
‑
二氯吡啶和二氧化碳为原料，以有机金属试剂为拔氢试剂，在微反应器通过气液两相反应生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸，所述合成方法包括M
‑
H交换和亲核插羰反应两步反应，具体步骤如下：
[0008][0009](1)M
‑
H交换反应：
[0010]将2,6
‑
二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中在一定温度下反应一定时间进行M
‑
H交换反应，生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
锂中间体；
[0011]M选自L i或Mg。本领域技术人员容易理解的是，当M为L i时，中间体为R
‑
L i
+
形式，当M为Mg时，中间体结构会相应变为例如RMgX的格式试剂反应中间产物，X为卤素。
[0012](2)亲核插羰反应：
[0013]将步骤(1)中得到的中间体反应液通入第二微通道反应器中，同时将一定当量比例的二氧化碳气体通过质量流量计通入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸盐，通过酸化生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸产品；
[0014]步骤(1)所述2,6
‑
二氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。
[0015]步骤(1)所述有机金属试剂溶液中所用有机金属试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基二硅基胺基锂(L i HMDS)，异丙基氯化镁
‑
氯化锂，异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为二异丙基氨基锂；有机锂试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。
[0016]步骤(1)所述2,6
‑
二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液的当量比例为1:1～1.5；步骤(1)中第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米。
[0017]作为优选，步骤(1)所述2,6
‑
二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液的当量比例为1:1.1～1.3；步骤(1)中第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2000微米。
[0018]步骤(1)中M
‑
H交换反应的温度为
‑
80℃～20℃，反应停留时间为0.5mi n～20mi n。
[0019]作为优选，步骤(1)中M
‑
H交换反应的温度为
‑
60℃～0℃，反应停留时间为0.5mi n～10mi n。
[0020]步骤(2)中第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～10毫米；步骤(2)所述2,6
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于微通道连续流技术快速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法，其特征在于：以2,6
‑
二氯吡啶和二氧化碳为原料，以有机金属试剂为拔氢试剂，在微反应器通过气液两相反应生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸，所述合成方法包括M—H交换和亲核插羰反应两步反应，具体步骤如下：(1)M
‑
H交换反应：将2,6
‑
二氯吡啶溶液和有机金属试剂溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中进行M
‑
H交换反应，生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
M中间体；(2)亲核插羰反应：将步骤(1)中得到的中间体反应液通入第二微通道反应器中，同时将二氧化碳气体通过质量流量计通入第二微通道反应器中，反应生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸盐，通过酸化生成2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸产品；反应路线如下：M选自Li或Mg。2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述2,6
‑
二氯吡啶溶液中所用溶剂为四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃、甲苯、乙醚、甲基叔丁基醚、乙二醇二甲醚中的至少一种，优选为四氢呋喃。3.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法，其特征在于：步骤(1)所述有机锂试剂溶液中所用有机金属为试剂为甲基锂、丁基锂、正己基锂、仲丁基锂、苯基锂、四甲基哌啶锂、二异丙基氨基锂(LDA)，六甲基二硅基胺基锂(LiHMDS)，异丙基氯化镁
‑
氯化锂,异丙基氯化镁等格式试剂中的至少一种，优选为二异丙基氨基锂(LDA)；有机锂试剂溶液中所用溶剂为正己烷、环己烷、正庚烷、四氢呋喃、2
‑
甲基四氢呋喃中的至少一种，优选为四氢呋喃。4.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备2,6
‑
二氯吡啶
‑3‑
羧酸的方法，其...

【专利技术属性】
技术研发人员：张奇，张宇超，陈达，王雷，许智，
申请(专利权)人：都创重庆药业有限公司，
类型：发明
国别省市：