一种4-溴-6-氯烟酸的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法。

技术介绍

[0002]4‑
溴
‑6‑
氯烟酸是一种重要的医药、农药中间体。原有合成的方法是以4
‑
溴
‑2‑
氯
‑3‑
(三甲基硅烷基)
‑
吡啶为原料，用二氧化碳在深冷条件下上羧基，然后，脱三甲基硅烷得到4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸(WO2014074675A1)。此方法缺点是：原料来源不易得到，价格高；且须无水无氧和超低温等比较苛刻条件；由于原料价格高，两步总收率也不高仅为60％，操作条件苛刻等因素该路线并不实用，很难实现规模化生产。其合成路线如下所示：
[0003][0004]上述工艺存在起始原料价格昂贵，工艺过程操作复杂等原因，而导致工业化成本高，不适合规模化生产的问题。

技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温和、安全，生产成本较低且总收率高的4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法。
[0006]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，包括以下步骤：
[0007](1)将2
>‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶溶于稀酸中，然后加入催化剂和溴化物，滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化上溴，得到2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶；
[0008](2)将2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶和氧化试剂反应得到4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸。
[0009]进一步，步骤(1)具体为：将2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶溶于稀酸中，搅拌溶清后，降温到T1
‑
30
‑
100℃，加入催化剂和溴化物，搅拌半小时，降温到T2
‑
30
‑
40℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T2，滴完后，保持温度在T2下再反应一小时；反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水再清洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗两次合并有机相，浓缩至干，得到淡黄色油状物2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶。
[0010]进一步，所述的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸或稀磷酸；所述的催化剂为硫酸铜，所述的溴化物为溴化钠或溴化钾。
[0011]进一步，所述的2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶、所述的催化剂、所述的溴化物与所述的亚硝酸钠的物质的量比为1：(1
‑
3)：(2
‑
5)：(2
‑
5)。
[0012]进一步，所述的2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶、所述的催化剂、所述的溴化物与所述的
亚硝酸钠的物质的量比为1：2：2.5：3。
[0013]进一步，所述的T1的温度为20℃；T2的温度为
‑
5℃
‑
0℃。
[0014]进一步，步骤(2)具体为：将2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度10
‑
180℃下加入或通入氧化剂后，控制温度为20
‑
100℃直至反应完全，得到4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸，其中所述的2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶与所述的氧化剂的物质的量比为1：(1
‑
6)。
[0015]进一步，所述的氧化剂为氧气、氯气、重铬酸钠、重铬酸钾、高锰酸钾或硝酸。
[0016]进一步，所述的溶剂根据不同的氧化剂选用不同的溶剂：所述的氧化剂为高锰酸钾，选用水为溶剂；所述的氧化剂为氧气，选用甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂；所述的氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾，选用硫酸为其溶剂。
[0017]当氧化剂为重重铬酸钠或重铬酸钾时，选用硫酸为其溶剂；上述步骤(2)反应完全后，将得到的反应液缓慢倒入到冰块中，搅拌半小时，有固体析出，过滤，滤饼用水淋洗至中性，得到类白色固体4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸(重铬酸钠或重铬酸钾氧化法)；
[0018]当氧化剂为高锰酸钾时，选用水为其溶剂；上述步骤(2)反应完全后，将反应液冷却至30℃，过滤，滤饼用冷水洗淋，得到滤液和淋洗液，用6N的盐酸调pH至3，形成沉淀，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸(高锰酸钾氧化法)；
[0019]当氧化剂为氧气时，选用甲醇、乙醇或异丙醇为溶剂；上述步骤(2)反应完全后，过滤，将得到的反应混合液减压蒸去溶剂，残余物加入冷水，搅拌，用10wt％的盐酸调pH值至3，析出大量白色固体，过滤，得到的固体水洗，烘干，得到类白色固体4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸(空气/氧气氧化法)。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，以价格低廉的2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶(它是合成奥美拉唑的关键中间体(见申请公开号CN103193704A)，已规模化生产，其来源广泛成本低)为原料，经过重氮上溴和甲基氧化两步反应得到目标产物。本合成路线原料来源广泛且价格低廉、工艺简单、反应条件温和，总收率高达82％，适合规模化大生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0021]图1为本专利技术制备的4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的核磁共振图谱。
具体实施方式
[0022]以下结合附图实施例对本专利技术作进一步详细描述。
[0023]具体实施例
[0024]一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，包括以下步骤：
[0025]1、将2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶溶于稀酸中，然后加入催化剂和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶溶于稀酸中，然后加入催化剂和溴化物，滴加亚硝酸钠水溶液进行重氮化上溴，得到2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶；(2)将2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶和氧化试剂反应得到4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸。2.根据权利要求1所述的一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，其特征在于步骤(1)具体为：将2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶溶于稀酸中，搅拌溶清后，降温到T1
‑
30
‑
100℃，加入催化剂和溴化物，搅拌半小时，降温到T2
‑
30
‑
40℃，然后缓慢滴加亚硝酸钠水溶液，控制温度不高于T2，滴完后，保持温度在T2下再反应一小时；反应完全后，反应液用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗，饱和食盐水再清洗，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，滤饼用甲基叔丁基醚淋洗两次合并有机相，浓缩至干，得到淡黄色油状物2
‑
氯
‑4‑
溴
‑5‑
甲基吡啶。3.根据权利要求2所述的一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，其特征在于：所述的稀酸为稀硫酸、稀氢溴酸、稀硝酸或稀磷酸；所述的催化剂为硫酸铜，所述的溴化物为溴化钠或溴化钾。4.根据权利要求2所述的一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，其特征在于：所述的2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶、所述的催化剂、所述的溴化物与所述的亚硝酸钠的物质的量比为1：(1
‑
3)：(2
‑
5)：(2
‑
5)。5.根据权利要求3所述的一种4
‑
溴
‑6‑
氯烟酸的制备方法，其特征在于：所述的2
‑
氯
‑4‑
氨基
‑5‑
甲基吡啶、所述的催化剂、所述的溴化物与...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡启军，柴博，柴岩，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：