一种2,6-二氯-4-乙基吡啶-3-胺的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2,6

【技术实现步骤摘要】
一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其是涉及一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法。

技术介绍

[0002]人类呼吸道合胞病毒(RSV)是副粘病毒家族的一员，是婴儿、老年人和免疫功能低下成人严重急性下呼吸道感染的主要原因。超过一半的婴儿在出生后的第一年就感染了RSV，几乎所有婴儿都在出生后的头两年内感染了RSV。幼儿感染可导致持续数年的肺部损伤，并可能导致晚年出现慢性肺部疾病(慢性喘息、哮喘)。年龄较大的儿童和成人在感染RSV后经常患上(严重的)普通感冒。在老年时，易感性老化导致显著死亡率。化合物1(如下所示)是具有抗病毒活性，特别是对呼吸道合胞病毒(RSV) 的复制具有抑制活性的化合物(参考WO2020234333 A1)；而2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺是其合成的关键中间体。
[0003][0004]有关2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成，鲜有报道。专利EP2913330,2015,A1和专利WO2020234333 A1报道是以2,6
‑
二氯
‑4‑
氨基吡啶为起始原料，经过混酸硝化，然后，硝基转位得到2,6
‑
二氯
‑3‑
硝基吡啶
‑4‑
胺；然后再经过重氮化上溴、取代和还原四步反应得到目标产物(合成路线见下)。此工艺不但起始原料昂贵，而且硝化反应属于高危工艺和高污染工艺，反应条件苛刻，存在危险性高，对环境污染性大，三废产生量大等困难，此工艺总收率只有33％，造成生产成本极高，社会经济效益差，不适合规模化生产。
[0005][0006]针对上述工艺存在起始原料价格昂贵，工艺过程操作复杂，总收率低下等原因，而导致工业化成本高，不适合规模化生产等问题。

技术实现思路

[0007]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温、收率高和生产成本较低，适合规模化生产的一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法。
[0008]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法，包括以下步骤：
[0009]1)将丙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应得到4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶；
[0010]2)将4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶和氯代试剂反应得到2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基氰吡啶；
[0011]3)将2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基氰吡啶和浓硫酸反应得到2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺；
[0012]4)将2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺和次溴酸钠或次氯酸钠发生霍夫曼降解反应得到2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺。
[0013]进一步，步骤(1)具体过程为：在常温搅拌下，将强碱慢慢加入到乙醇溶液中，然后慢慢加入丙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺，待溶清后，再升温至T1，40℃≤T1≤140℃，反应过夜，次日析出大量固体，反应混合液冷却至室温，然后倒入冰水中，搅拌直至固体完全溶清后，用6N的盐酸调pH至4到5，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤收集取沉淀，将沉淀水洗，烘干得到白色固体4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶。
[0014]进一步，所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或钠氢。
[0015]进一步，所述的丙酰乙酸乙酯、所述的氰基乙酰胺与所述的强碱的物质的量比为1： (1
‑
2)：(1
‑
3)。
[0016]进一步，所述步骤(2)的具体过程为：在常温搅拌下，将4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶慢慢加入到氯化试剂中，常温搅拌30分钟后，将反应混合液慢慢升温至T2，80℃≤T2≤200℃，保温至反应完全；TLC检测反应完全后，将反应液倒入冰水中，用浓氨水调pH至7到8，控制温度不高于30℃，形成沉淀，过滤收集沉淀，将沉淀烘干得到浅灰色固体2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基氰吡啶。
[0017]进一步，所述的氯化试剂为氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、三光气、苯基磷酰二氯的一种或任意组合物。
[0018]进一步，所述的4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶与所述的氯代试剂的物质的量比为1： (2
‑
15)。
[0019]进一步，步骤(3)的具体过程为：在常温搅拌下，将4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶慢慢加入到浓硫酸中，常温搅拌30分钟，然后，升温至T3，80℃≤T3≤150℃，保温反应； TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温并倒入冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌30分钟，形成沉淀，过滤收集沉淀物并用水洗涤至中性，烘干得到化合物2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺。
[0020]进一步，步骤(4)的具体过程为：将2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺和次溴酸钠或将2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺和次氯酸钠在T4，
‑
10℃≤T4≤50℃，温度下搅拌反应1小时，然后在T5，50℃≤T5≤110℃，温度下反应1小时后，将反应混合物冷却至室温，形成沉淀，过滤收集沉淀物并用水洗涤，烘干，乙酸乙酯重结晶得到化合物2,6
‑ꢀ
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺。
[0021]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的制备方法，以价格低本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法，其特征在于包括以下步骤：1)将丙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺反应得到4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶；2)将4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶和氯代试剂反应得到2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基氰吡啶；3)将2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基氰吡啶和浓硫酸反应得到2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺；4)将2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
甲酰胺和次溴酸钠或次氯酸钠发生霍夫曼降解反应得到2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺。2.根据权利要求1所述的一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法，其特征在于所述步骤(1)具体过程为：在常温搅拌下，将强碱慢慢加入到乙醇溶液中，然后慢慢加入丙酰乙酸乙酯和氰基乙酰胺，待溶清后，再升温至T1，40℃≤T1≤140℃，反应过夜，次日析出大量固体，反应混合液冷却至室温，然后倒入冰水中，搅拌直至固体完全溶清后，用6N的盐酸调pH至4到5，控制温度不高于20℃，形成沉淀，过滤收集取沉淀，将沉淀水洗，烘干得到白色固体4
‑
乙基
‑
2,6
‑
二羟基氰吡啶。3.根据权利要求2所述的一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法，其特征在于：所述的强碱为氢氧化钠、氢氧化钾、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠或钠氢。4.根据权利要求3所述的一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法，其特征在于：所述的丙酰乙酸乙酯、所述的氰基乙酰胺与所述的强碱的物质的量比为1：(1
‑
2)：(1
‑
3)。5.根据权利要求2所述的一种2,6
‑
二氯
‑4‑
乙基吡啶
‑3‑
胺的合成方法，其特征在于：所述步骤(2)的具体过程为：在常温搅拌下，将4
‑
乙基
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡启军，石博，柴斌，柴博，柴岩，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：