【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药、农药中间体合成领域，具体涉及一种3-氨基-2-吡啶甲酸的合成方法。
技术介绍
1、3-氨基-2-吡啶甲酸是一种重要的医药、农药中间体，在药物化学上有着广泛的应用：它可合成pde9抑制剂(cn111471059,2020,a)、也可合成具有抗菌性的硼酸吡啶甲酸酯类药物，其可治疗特应性皮炎(ad)或湿疹(bioorganic and medicinal chemistryletters,2006,vol.16,#23,p.5963-5967)、也可合成新的抗糖尿病药物(journal ofmedicinal chemistry,2008,vol.51,#7,p.2196-2207)、文献[journal of organicchemistry,2004,vol.69,,#1,p.54-61]报道了ⅰ和ⅱ(如下所示)作为一种新的肽偶联添加剂，其中3-氨基-2-吡啶甲酸是其合成的关键中间体。
2、
3、传统合成3-氨基-2-吡啶甲酸是以吡啶-2,3-二羧酸为原料，先和醋酸酐反应得到相应的内酸酐，然后和乙酰胺反应得到相对应的内酰胺，两步收率56％，内酰胺和次溴酸钠发生hofmann降解，得到3-氨基-2-吡啶甲酸和2-氨基-3-吡啶甲酸的混合物，两混合物很难分离提纯。zhang-lin zhou等人在bioorganic&medicinal chemistry 9(2001)2061-2071报道用铜离子与3-氨基-2-吡啶甲酸能形成螯合物，而2-氨基-3-吡啶甲酸不能与铜离子形成螯合物
4、
5、us2005182045a1报道用3-硝基-2-吡啶甲酸为原料，钯催化下加氢还原得到3-氨基-2-吡啶甲酸，收率67％。此工艺所用的原料价格昂贵，生产成本高，社会经济效益差，只适合实验室合成供研究用，不适合规模化生产。
6、
7、由于传统合成3-氨基-2-吡啶甲酸的工艺操作复杂，不易纯化，总收率极低，生产成本高，导致目前3-氨基-2-吡啶甲酸的价格居高不下，对其下游产品的推广以及应用增加了成本负担。
技术实现思路
1、本专利技术的术语和声明：
2、1、冠词"一个"、"一种"和"所述"：除非以其它方式明确地限定到一个(种)对象，否则包括复数的对象。
3、2、数值范围：除非以其他方式明确指出，本文中公开的所有范围或比率将会被理解为包括其中包含的任何和所有的子范围或子比率。例如，，声明的1至30的范围或比率应当被认为包含在最小值1和最大值30之间，并且包括端点在内的任何子范围或子比率、整数、小数或由整数或小数构成的子范围或子比率。
4、针对现有技术存在起始原料价格高，工艺过程操作复杂等原因，而导致工业化成本高、工艺复杂等技术问题，本专利技术的目的是提供一种3-氨基-2-吡啶甲酸的合成方法。
5、为达上述目的，本专利技术采用如下技术方案：
6、一种3-氨基-2-吡啶甲酸的合成方法，包括以下步骤：
7、s1、丙二酸二乙酯和氢化钠反应得到钠盐，钠盐再和2,6-二氯-3-硝基吡啶反应，反应完全，后处理，得到式ⅰ所示化合物，即2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯；
8、s2、在溶剂存在下向步骤s1所述2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯中加入氧化剂，进行反应，反应完全，后处理，得到6-氯-3-硝基-2-吡啶羧酸；
9、s3、将步骤s2所述6-氯-3-硝基-2-吡啶羧酸在催化剂条件下，加氢还原反应，后处理，得到3-氨基-2-吡啶甲酸；
10、式ⅰ所示的化合物，结构式如下：
11、
12、进一步地，式中所述r1和r2独立地选自c1-c6的烷基。
13、合成路线如下：
14、
15、进一步地，步骤s1中，所述2,6-二氯-3-硝基吡啶、丙二酸二乙酯与氢化钠的物质的量比为1：(1-5)：(1-5)。
16、进一步地，步骤s1中所述丙二酸二乙酯溶解在有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃中的至少一种。
17、进一步地，步骤s1中所述丙二酸二乙酯与氢化钠反应的时间为0.5h-2h，反应温度为10-30℃。
18、进一步地，步骤s1中所述2,6-二氯-3-硝基吡啶溶于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、二甲基亚砜、四氢呋喃中的至少一种。
19、进一步地，步骤s1所述2,6-二氯-3-硝基吡啶加入钠盐的温度控制在-35℃-50℃。
20、优选地，步骤s1所述2,6-二氯-3-硝基吡啶的加入方式为缓慢滴加。
21、进一步地，步骤s1中所述钠盐与2,6-二氯-3-硝基吡啶反应温度为-35℃-50℃，保温反应时间为1-12h。
22、优选地，步骤s1中所述钠盐与2,6-二氯-3-硝基吡啶保温反应时间为1-6h。
23、进一步地，步骤s1中，所述后处理包括以下步骤：将反应混合液小心倒入冰水中，然后，用6mol/l的盐酸调ph至4，用甲基叔丁基醚萃取三次，合并有机相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗有机相一次，饱和食盐水洗有机相一次，活性炭脱色，无水硫酸钠干燥，过滤，合并有机相，浓缩至干；然后，用真空油泵(10mmhg)65℃蒸去丙二酸二乙酯，得到黄色油状物2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯。
24、进一步地，步骤s2所述的2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯与氧化剂的物质的量比为1：(2-50)。
25、进一步地，步骤s2所述加入氧化剂的温度控制在20℃-100℃。
26、进一步地，步骤s2所述反应温度控制在40℃-150℃。
27、进一步地，步骤s2中，所述的氧化剂为重铬酸钠、重铬酸钾、双氧水、高锰酸钾或硝酸的至少一种。
28、进一步地，所述的溶剂根据不同的氧化剂选用不同的溶剂：所述的氧化剂为高锰酸钾，选用水为其溶剂；所述的氧化剂为硝酸，选用硝酸为其溶剂；所述的氧化剂为双氧水，选用n,n-二甲基甲酰胺为其溶剂；所述的氧化剂为重铬酸钠或重铬酸钾，选用硫酸为其溶剂。
29、进一步地，步骤s2所述后处理，包括以下步骤：将反应混合液过滤，滤液蒸干，残余物倒入冷水中，用6mol/l的盐酸调ph至3，形成沉淀，过滤，烘干得到6-氯-3-硝基-2-吡啶羧酸。<本文档来自技高网...
【技术保护点】
1.一种3-氨基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述丙二酸二乙酯和2，6-二氯-3-硝基吡啶均溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、N,N-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤S1所述钠盐与2,6-二氯-3-硝基吡啶保温反应时间为1-6h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤S2所述的2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯与氧化剂的物质的量比为1：(2-50)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
7.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
8.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3所述催化剂为10％的钯碳催化剂。
9.根据权利要求8所述的合成方法，其特征在于，步骤S3所述6-氯-3-硝基-2-吡啶
10.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3所述加氢还原中加氢内压控制在0.01MPa-1 MPa，反应温度控制在0℃-100℃，反应时间为1-15h。
11.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤S3所述后处理，包括以下步骤：将反应混合液过滤，去除催化剂，滤液用6mol/L的盐酸调pH至4，过滤，去除固体杂质，滤液减压蒸干，残余物加入质量分数为90％的
...【技术特征摘要】
1.一种3-氨基-2-吡啶甲酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤s1所述丙二酸二乙酯和2，6-二氯-3-硝基吡啶均溶解于有机溶剂中，所述有机溶剂为乙腈、1，4-二氧六环、n,n-二甲基甲酰胺、乙二醇二甲醚、二氯乙烷、二甲基亚砜和四氢呋喃中的至少一种。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，
4.根据权利要求3所述的合成方法，其特征在于，步骤s1所述钠盐与2,6-二氯-3-硝基吡啶保温反应时间为1-6h。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于：步骤s2所述的2-(6-氯-3-硝基吡啶-2-基)丙二酸1,3-二乙酯与氧化剂的物质的量比为1：(2-50)。
6.根据权利要求1所述的合成方法，其特...
【专利技术属性】
技术研发人员：蔡启军，柴斌，石博，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：
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