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【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机合成,具体涉及一种4-氨基烟酸的制备方法。
技术介绍
1、4-氨基烟酸存在诸多天然产物结构中,是重要的医药中间体,它可合成聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(wo2018125961a1);可合成具有抗遗忘活性的4-氨基吡啶衍生物,用于阿尔茨海默病的治疗[1];可合成新的mtbtmpk抑制剂[2];可合成磺酰胺衍生物作为nampt抑制剂在抗肿瘤药物中的应用(cn107987060);还可合成心脑血管疾病治疗药物,其衍生物是辅酶烟酰胺嘌呤苷酸的类似物,在细胞代谢中起着重要的传递作用[3]。可见4-氨基烟酸是一种应用广泛的医药中间体。
2、现有研究中关于4-氨基烟酸合成的路线文献报道较多,主要有以下的路线:
3、1、以3-甲基吡啶为起始原料,先用双氧水氧化生成3-甲基吡啶氮氧化物,再经硝化、氧化、还原四步反应合成4-氨基烟酸[4],其合成路线如下:
4、
5、该工艺的关键中间体3-甲基-4-硝基吡啶氮氧化物具有爆炸性,操作不安全;硝化和氧化两步反应还产生大量的废硫酸,三废处理压力大;另外,硝基的铁粉还原反应后处理繁琐,还产生大量的废铁泥;总收率也不高,不到8%;所以,此工艺社会经济效益较差,不适合大规模工业化生产。
6、2、以异喹啉为起始原料,经氧化开环得到3,4-吡啶二甲酸,在乙酸酐作用下分子内脱水得到3,4-吡啶二甲酸酐,然后经区域选择性氨解开环生成4-酰胺吡啶-3-羧酸,最后经hofmann降解反应得到目标产物4-氨基烟酸[5],其合成其合成路线如下:
...【技术保护点】
1.一种4-氨基烟酸的制备方法,其特征在于,所述制备方法的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)为化合物Ⅰ加入至含有三乙胺的溶剂(1)中,溶清后,冰水浴冷却至10℃,加入化合物Ⅱ,10℃搅拌反应1小时后,撤去冰水浴,升温至T1反应,反应完全后减压蒸馏,倒入冷水中,萃取合并有机相,清洗,干燥,脱溶,重结晶,得到化合物Ⅲ。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的溶剂(1)为乙腈、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的T1的温度为10℃-120℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述化合物Ⅰ、化合物Ⅱ和三乙胺的物质的量比为1:1-2:1-3。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)为将步骤(1)制备得到的化合物Ⅲ加入含酸的溶剂(2)中,搅拌下升温至T2,加入还原剂,控制温度不高于T3;然后,T3保温反应至反
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的溶剂(2)为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
8.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的T2的温度为10℃-80℃;T3的温度为20℃-100℃;T4的温度为-10℃-60℃。
9.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的还原剂为氢气、锌粉、铁粉中的一种或多种。
10.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(3)为将步骤(2)制备得到的化合物Ⅳ,在温度T5下,加入到碱性溶液中,加毕,T6保温反应,反应完全后,调节pH,冰水浴冷却至5℃搅拌1小时,形成沉淀,过滤,烘干,得到化合物V。
11.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的T5的温度为0℃-50℃;T6的温度为10℃-100℃。
12.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的碱性溶液为氢氧化钠溶液、氢氧化钾溶液、氢氧化锂溶液中的一种或多种。
13.根据权利要求10所述的制备方法,其特征在于,步骤(3)中所述的化合物Ⅳ与碱性溶液的物质的量比为1:1-5。
14.权利要求1-13任一项所述的制备方法的应用,其特征在于,所述应用包括在制备4-氨基烟酸或其类似物,及药学上可以接受的载体和/或赋形剂中的应用。
15.根据权利要求14所述的应用,其特征在于,所述类似物为4-氨基烟酸的衍生物、其药学上可接受的盐、其互变异构体和/或其立体异构体。
...【技术特征摘要】
1.一种4-氨基烟酸的制备方法,其特征在于,所述制备方法的合成路线如下:
2.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(1)为化合物ⅰ加入至含有三乙胺的溶剂(1)中,溶清后,冰水浴冷却至10℃,加入化合物ⅱ,10℃搅拌反应1小时后,撤去冰水浴,升温至t1反应,反应完全后减压蒸馏,倒入冷水中,萃取合并有机相,清洗,干燥,脱溶,重结晶,得到化合物ⅲ。
3.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的溶剂(1)为乙腈、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、1,4-二氧六环、四氢呋喃、丙酮中的一种或多种。
4.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述的t1的温度为10℃-120℃。
5.根据权利要求2所述的制备方法,其特征在于,步骤(1)中所述化合物ⅰ、化合物ⅱ和三乙胺的物质的量比为1:1-2:1-3。
6.根据权利要求1所述的制备方法,其特征在于,所述步骤(2)为将步骤(1)制备得到的化合物ⅲ加入含酸的溶剂(2)中,搅拌下升温至t2,加入还原剂,控制温度不高于t3;然后,t3保温反应至反应完全后,冷却到t4,过滤,滤液减压蒸干,倒入冰水中,调ph至7-8,控制温度不高于20℃;然后,萃取合并有机相,清洗,干燥,脱溶,得到化合物iv。
7.根据权利要求6所述的制备方法,其特征在于,步骤(2)中所述的溶剂(2)为乙腈、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、丙...
【专利技术属性】
技术研发人员:蔡启军,柴斌,石博,
申请(专利权)人:山西永津集团有限公司,
类型:发明
国别省市:
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