一种2,3-二氨基-4-溴吡啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2,3

【技术实现步骤摘要】
一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法。

技术介绍

[0002]吡啶并吡嗪类被合成为新型p38a MAP激酶抑制剂治疗炎症性肠病或类风湿性关节炎等细胞因子驱动的疾病。新的吡啶并[2,3
‑
b]吡嗪衍生物已被描述为激酶抑制剂用于治疗恶性肿瘤和其他基于病理性细胞增殖的疾病，吡啶并[2,3
‑
b]吡嗪也是被报道为用于治疗多种疾病的有用的血管抑制剂，包括例如心肌梗塞、缺血再灌注损伤和自身免疫类风湿性关节炎等疾病。抗菌剂吡啶并吡嗪的活性通过抑制FtsZ聚合得到证实。此外，吡啶并[2,3
‑
b]吡嗪类具有杀菌活性。
[0003]2，3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶是合成吡啶并[2,3
‑
b]吡嗪类的关键中间体，现有的2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法是以2
‑
氨基
‑4‑
溴吡啶为起始原料，经过硝化、硝基转位得到2
‑
氨基
‑4‑
溴
‑5‑
硝基吡啶和2
‑
氨基
‑4‑
溴
‑3‑
硝基吡啶的混合物，由于两混合物的物化性质的相近，分离提纯效率低，文献过柱纯化得到2
‑
氨基
‑4‑
溴
‑3‑
硝基吡啶只有20％的收率(J.Med.Chem.2020,63,13013
‑
13030)；然后，硝基还原得到2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶，文献收率37％(CN103435561)。此工艺起始原料昂贵；硝化产物产生的同分异构体分离难度大，收率低，同时，硝基还原收率也低，导致总收率不到8％；此工艺操作复杂，生产成本高，总收率低下，社会经济效益差，不适合规模化生产。
[0004]
技术实现思路

[0005]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温和，生产成本较低，收率高，适合规模化生产的2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法。
[0006]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法，包括以下步骤：
[0007](1)将N
‑
BOC
‑2‑
氨基
‑4‑
氯吡啶和卤化试剂反应得到N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶；
[0008](2)将N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶和稀酸反应脱Boc得到2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶；
[0009](3)将2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶和混酸硝化得到4
‑
氯
‑
5卤代
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺；
[0010](4)将4
‑
氯
‑
5卤代
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺和甲醇钠反应得到5
‑
卤代
‑4‑
甲氧基
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺；
[0011](5)将5
‑
卤代
‑4‑
甲氧基
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺和还原试剂反应得到4
‑
甲氧基
‑
吡啶
[0012]‑
2,3
‑
二胺；
[0013](6)将4
‑
甲氧基
‑
吡啶
‑
2,3
‑
二胺和溴代试剂反应得到2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶。
[0014]进一步，步骤(1)具体过程为：将N
‑
BOC
‑2‑
氨基
‑4‑
氯吡啶溶于溶剂中，然后加入卤代试剂，升温至T1，在T1下保温反应，直到反应完全，减压蒸去溶剂，倒入冷水中，搅拌用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，有机相浓缩至干，得到固体N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑
4氯
‑5‑
卤代吡啶，其中T1的控制温度为10℃≤T1≤150℃。
[0015]进一步，所述的溶剂为乙腈、1，4
‑
二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或二氯乙烷；所述的卤代试剂为氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂。
[0016]进一步，所述的N
‑
BOC
‑2‑
氨基
‑4‑
氯吡啶与所述的卤化试剂的物质的量比为1：(1～5)。
[0017]进一步，步骤(2)具体过程为：常温下将N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑
4氯
‑5‑
卤代吡啶加入到稀酸中，然后升温到T2，在T2保温至反应完全，将反应液倒入碎冰中，用50wt％氢氧化钠水溶液调pH＝8
‑
9，控制温度不高于30℃，有大量固体析出，用乙酸乙酯萃取固体产物两次，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，乙酸乙酯淋洗，浓缩有机相至干，再加入石油醚，析出固体，过滤，滤饼用石油醚淋洗，烘干得到类白色固体2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶，其中T2控制温度为
‑
10℃≤T2≤150℃，所述的稀酸为稀硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸或盐酸。
[0018]进一步，步骤(3)的具体过程为：冰水浴下，在浓硫酸溶液中慢慢加入2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶，控制温度不高于T3，加毕，继续冰水浴冷却，当温度降至T4时，开始慢慢滴加入硝化试剂，控制温度不高于T5，滴完，常温搅拌过夜；次日，慢慢升温至T6，保温反应3小时后，将反应混合液冷却至室温，然后倒入冰水中，用氨水中和，乙酸乙酯萃取，有机相用饱和食盐水洗，无水硫酸钠干燥，脱溶，得到黄色固体4
‑
氯
‑
5卤代
‑3‑
硝基吡啶
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将N
‑
BOC
‑2‑
氨基
‑4‑
氯吡啶和卤化试剂反应得到N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶；(2)将N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶和稀酸反应脱Boc得到2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶；(3)将2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶和混酸硝化得到4
‑
氯
‑
5卤代
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺；(4)将4
‑
氯
‑
5卤代
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺和甲醇钠反应得到5
‑
卤代
‑4‑
甲氧基
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺；(5)将5
‑
卤代
‑4‑
甲氧基
‑3‑
硝基吡啶
‑2‑
胺和还原试剂反应得到4
‑
甲氧基
‑
吡啶
‑
2,3
‑
二胺；(6)将4
‑
甲氧基
‑
吡啶
‑
2,3
‑
二胺和溴代试剂反应得到2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶。2.根据权利要求1所述的一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法，其特征在于步骤(1)具体过程为：将N
‑
BOC
‑2‑
氨基
‑4‑
氯吡啶溶于溶剂中，然后加入卤代试剂，升温至T1，在T1下保温反应，直到反应完全，减压蒸去溶剂，倒入冷水中，搅拌用乙酸乙酯萃取，分离出乙酸乙酯相，用饱和碳酸氢钠水溶液洗两次，有机相浓缩至干，得到固体N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑
4氯
‑5‑
卤代吡啶，其中T1的控制温度为10℃≤T1≤150℃。3.根据权利要求2所述的一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈、1，4
‑
二氧六环、甲醇、乙醇、异丙醇或二氯乙烷；所述的卤代试剂为氯代试剂、溴代试剂或碘代试剂。4.根据权利要求2所述的一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法，其特征在于：所述的N
‑
BOC
‑2‑
氨基
‑4‑
氯吡啶与所述的卤化试剂的物质的量比为1：(1～5)。5.根据权利要求1所述的一种2,3
‑
二氨基
‑4‑
溴吡啶的合成方法，其特征在于步骤(2)具体过程为：常温下将N
‑
Boc
‑2‑
氨基
‑
4氯
‑5‑
卤代吡啶加入到稀酸中，然后升温到T2，在T2保温至反应完全，将反应液倒入碎冰中，用50wt％氢氧化钠水溶液调pH＝8
‑
9，控制温度不高于30℃，有大量固体析出，用乙酸乙酯萃取固体产物两次，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤，乙酸乙酯淋洗，浓缩有机相至干，再加入石油醚，析出固体，过滤，滤饼用石油醚淋洗，烘干得到类白色固体2
‑
氨基
‑4‑
氯
‑5‑
卤代吡啶，其中T2控制温度为
‑
10℃≤T2≤150℃，所述的稀酸为稀硫酸、氢溴酸、硝酸、磷...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡启军，石博，柴斌，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：