一种2-溴异烟腈的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
溴异烟腈的制备方法


[0001]本专利技术涉及医药、农药中间体合成领域，具体涉及一种2
‑
溴异烟腈的制备方法。

技术介绍

[0002]2‑
溴异烟腈是一个重要的农药、医药中间体，在农药上，它可合成吡啶甲胺类化合物作为新型高效农药杀虫剂(参与文献：CN113307765,2021,A)。在医药上，它可合成1H
‑
吡唑并[3,4
‑
d]嘧啶
‑4‑
胺(PP)化合物作为CDPK1(钙依赖性蛋白激酶1)抑制剂用于治疗急性和慢性弓形虫病(参与文献：Journal of Medicinal Chemistry,2020,vol.63,#11,p.6144
–
6163)。它还可合成氮杂二苯乙烯类化合物作为Mur连接酶(MurC
–
MurF)抑制剂，用于治疗肺炎、结核病、淋病等疾病(参与文献：Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters,2021,vol.40,art.no.127966)。SARS
‑
CoV
‑
2为了更好地在宿主中生存而不断突变，已经接种疫苗的人仍面临被感染的风险。与此同时，科学家们正在争分夺秒地研发抗SARS
‑
CoV
‑
2药物，研究发现3
‑
胰蛋白酶样半胱氨酸蛋白酶(3CLpro)可以将病毒多蛋白转化为功能蛋白；除此重要功能外，3CLpros在几种致病性人类冠状病毒(如SARS
‑
CoV
‑
2、MERS
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CoV和SARS
‑
CoV)中共享高度同序的基因序列；因此，3CLpro被认为是开发广谱抗病毒药物的一个有吸引力的靶点；此外，有效的3CLpro抑制可以降低突变介导的耐药性风险。而2
‑
溴异烟腈是合成9，10
‑
二氢菲衍生物作为SARS
‑
CoV
‑
2药物的重要中间体(参考文献European Journal of Medicinal Chemistry,2022,vol.228,art.no.114030)。
[0003]但2
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溴异烟腈的有关合成鲜有详细的文献报道。RocznikiChemii,1957,vol.31,p.569～574，文献是以2
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溴吡啶为起始原料，经过上氮氧、混酸硝化、硝基还原和氨基重氮化氰化钾上氰基四步反应得到2
‑
溴异烟腈；此工艺过程不但有硝化反应，其属于高危工艺和高污染工艺，反应条件苛刻，存在危险性高，对环境污染性大，三废产生量大等困难，而且，还用到氰化钾等剧毒化合物；所以，此工艺不适合规模化生产。其合成路线如下：
[0004][0005]因此，上述合成方法存在高危工艺、高污染试剂及剧毒试剂的使用，此工艺总收率低，不到20％，造成生产成本极高，社会经济效益差。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种具有原料易得、成本低廉、操作简便、安全环保且产物具有高收率高纯度、适合规模化生产的2
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溴异烟腈的制备方法。
[0007]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种2
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溴异烟腈的制备方法，包括以下步骤：
[0008]1)将2
‑
羟基异烟酸和溴化试剂反应完全得到2
‑
溴异烟酸；
[0009]2)将2
‑
溴异烟酸酯和氨溶液反应得到2
‑
溴异烟酰胺；
[0010]3)将2
‑
溴异烟酰胺和脱水试剂反应得到2
‑
溴异烟腈。
[0011]进一步，所述步骤(1)的具体过程为：将2
‑
羟基异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入溴化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至T1，10℃≤T1≤150℃反应过夜；次日，将反应液冷却至室温后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到类白色固体2
‑
溴异烟酸。
[0012]进一步，所述的溶剂为乙腈、1，4
‑
二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。
[0013]进一步，所述的2
‑
羟基异烟酸与所述的溴化试剂的物质的量比为1：(2～5)。
[0014]进一步，所述步骤(2)的具体过程为：将2
‑
溴异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入氯化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌半小时后，在温度T2，10℃≤T2≤100℃中保温反应，TLC检测反应完全后，减压蒸去溶剂和剩余的氯化试剂，残留物加入适量的无水四氢呋喃，搅拌充分溶清后，慢慢滴加入氨溶液中，控制温度不高于25℃，滴完，25℃以下继续反应1.5小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到淡黄色固体2
‑
溴异烟酰胺。
[0015]进一步，所述的溶剂为甲苯、苯、乙腈、1，4
‑
二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。
[0016]进一步，所述的2
‑
溴异烟酸与所述的氯化试剂的物质的量比为1：(1～5)。
[0017]进一步，所述步骤(3)的具体过程为：将2
‑
溴异烟酰胺加入含有溶剂的反应瓶中，控制温度T3，
‑
10℃≤T3≤40℃下，慢慢加入脱水试剂，控制温度为T4，10℃≤T4≤50℃直至反应完全，得到2
‑
溴异烟腈。
[0018]进一步，所述的溶剂为二氯甲烷、N,N
‑
二甲基甲酰胺、乙酸乙酯、醋酸异丙酯、二氯乙烷中的一种或为其任意合物；所述的脱水试剂为三氟乙酸酐(TFAA)、三聚氯氰(TCT)、三氯氧磷中的一种。
[0019]进一步，所述的2
‑
溴异烟酰胺与所述的脱水试剂的物质的量比为1：(0.5
‑
4)。
[0020]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术一种2
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溴异烟腈的制备方法，合成路线以2
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羟基异烟酸为原料，包括2
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溴异烟酸的合成、2
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溴异烟酰胺的合成和2
‑
溴异烟腈的合成三个步骤，具有反应原料来源广、价格低廉，工艺简单，反应条件温和，三废少，对环境友好，收率高(总收率73.6％)，适合规模化生产，具有广阔的应用前景。
附图说明
[0021]图1为本专利技术制备的2
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溴异烟腈的核磁共振图谱。
具体实施方式...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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溴异烟腈的制备方法，其特征在于包括以下步骤：1)将2
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羟基异烟酸和溴化试剂反应完全得到2
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溴异烟酸；2)将2
‑
溴异烟酸酯和氨溶液反应得到2
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溴异烟酰胺；3)将2
‑
溴异烟酰胺和脱水试剂反应得到2
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溴异烟腈。2.权利要求1所述的一种2
‑
溴异烟腈的制备方法，其特征在于所述步骤(1)的具体过程为：将2
‑
羟基异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入溴化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌30分钟；然后，慢慢升温至T1，10℃≤T1≤150℃反应过夜；次日，将反应液冷却至室温后，将反应液减压蒸干，残余物慢慢倒入冰水中，控制温度不高于20℃，搅拌1小时，形成沉淀，过滤，将滤饼水洗至中性烘干，得到类白色固体2
‑
溴异烟酸。3.权利要求2所述的一种2
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溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的溶剂为乙腈、1，4
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二氧六环、四氢呋喃、二氯乙烷中的一种或为任意组合物。4.权利要求2所述的一种2
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溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述的2
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羟基异烟酸与所述的溴化试剂的物质的量比为1：(2～5)。5.权利要求1所述的一种2
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溴异烟腈的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)的具体过程为：将2
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溴异烟酸加入含有溶剂的反应瓶中，常温搅拌下慢慢加入氯化试剂和底物质量2％～10％的催化剂DMF，常温搅拌半小时后，在温度T2，...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴斌，蔡启军，石博，柴博，柴岩，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：