一种4-溴-2-氯烟腈的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种4

【技术实现步骤摘要】
一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法


[0001]本专利技术涉及医药、农药中间体的合成领域，尤其是涉及一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法。

技术介绍

[0002]4‑
溴
‑2‑
氯烟腈是一种重要的药物中间体，它是合成药物噻吩并吡啶类为特征IKKβ抑制剂的重要中间体。有关4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成文献到目前还没有见其公开报道，导致其价格比较昂贵；目前，4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的价格居高不下，对其下游产品的推广以及应用增加了成本负担。

技术实现思路

[0003]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺简单，反应条件温和，收率高的4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法。
[0004]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法，包括以下步骤：
[0005](1)将丙二睛和原乙酸三甲酯反应得到2
‑
(1
‑
甲氧基亚乙基)丙二腈，再将2
‑
(1
‑
甲氧基亚乙基)丙二腈和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈；
[0006](2)将2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈在酸性条件下反应得到2
‑
羟基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶，然后与氯化试剂反应得到2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶；若酸性条件为选择用醇作为溶剂，氯化氢作为酸性物质，则2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈在酸性条件下反应直接得到化合物为2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶；
[0007](3)将2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶和溴化试剂反应得到4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈。
[0008]进一步，步骤(1)具体过程为：将丙二睛和原乙酸三甲酯在温度T1下反应，得到中间体2
‑
(1
‑
甲氧基亚乙基)丙二腈；然后将温度降至T2，滴加N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基(DMF
‑
DMA)，滴加完后，升温至T3反应2小时，得到2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈；其中T1的控制温度为50℃≤T1≤110℃；T2的控制温度为30℃≤T2≤80℃，T3的控制温度为60℃≤T3≤150℃。
[0009]进一步，所述的丙二睛、原乙酸三甲酯和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基(DMF
‑
DMA)的物质的量比为1：(1
‑
5)：(1
‑
3)。
[0010]进一步，步骤(2)具体过程为：将2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈中缓慢加入酸性物质，用分水器分出反应过程中产生的低沸点产物后，将剩余的反应混合液温度保持在T4反应过夜，用冰水浴降温至10℃，形成沉淀，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，烘干，得到体2
‑
羟基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶；将2
‑
羟基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶加入到氯化试剂中，然后升温至T5保温反应，反应完全后，将反应液真空旋干，残余物倒入冰水中破坏，搅拌，用浓氨水调节pH至7
‑
8，有大量固体析出，直接滤出，滤饼烘干，甲醇重结晶得到类白色
固体2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶，T4的控制温度为80℃≤T4≤140℃，T5的控制温度为40℃≤T5≤140℃。
[0011]进一步，所述的酸性物质中溶质为硫酸、氢溴酸、硝酸、磷酸、醋酸或三氟醋酸，溶剂为水，所述的氯化试剂为氯化亚砜、五氯化磷、三氯化磷、草酰氯、三光气，氯气，磺酰氯或苯基磷酰二氯。
[0012]进一步，步骤(2)具体过程为：将2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈中加入无水甲醇后搅拌，用冰盐浴将反应混合液冷却至0℃，然后往反应混合液中慢慢通入氯化氢气体，反应完全后，将反应混合物倒入冰水中，然后用浓氨水调节pH至7
‑
8，有大量固体析出，直接滤出，滤饼烘干，甲醇重结晶得到类白色固体2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶。
[0013]进一步，步骤(3)具体过程为：常温下将2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶慢慢加入溶剂中，开始搅拌，然后加入溴化试剂，升温至T6反应，在温度T6下，保温至完全反应后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中破坏，搅拌半小时后，用碳酸氢钠固体调节pH至7
‑
8，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，活性炭脱色，过滤取滤液，将滤饼用乙酸乙酯淋洗后，合并滤液和淋洗液浓缩至最小体积后，加入石油醚，析出固体，过滤，用石油醚淋洗滤饼后，将滤饼烘干得到灰白色固体粗品，用由乙酸乙酯和石油醚按体积比1：5的比例组成的混合溶剂重结晶，得类白色固体4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈，其中T6的控制温度为40℃≤T6≤150℃。
[0014]进一步，所述的溶剂为乙腈、1,4
‑
二氧六环、甲苯、四氢呋喃或1,2
‑
二氯乙烷。
[0015]进一步，所述的溴化试剂为三溴氧磷、三溴化磷或三甲基溴硅烷。
[0016]进一步，所述的2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶与所述的溴化试剂的物质的量比为1:(1～5)。
[0017]与现有技术相比，本专利技术的优点在于：本专利技术一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法，合成路线以丙二氰和原乙酸三甲酯为原料，包括一锅法合成2
‑
羟基
‑3‑
氰基
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将丙二睛和原乙酸三甲酯反应得到2
‑
(1
‑
甲氧基亚乙基)丙二腈，再将2
‑
(1
‑
甲氧基亚乙基)丙二腈和N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基缩醛反应得到2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈；(2)将2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈在酸性条件下反应得到2
‑
羟基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶，然后与氯化试剂反应得到2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶；若酸性条件为选择用醇作为溶剂，氯化氢作为酸性物质，则2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈在酸性条件下反应直接得到化合物为2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶；(3)将2
‑
氯
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基吡啶和溴化试剂反应得到4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈。2.根据权利要求1所述的一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法，其特征在于步骤(1)具体过程为：将丙二睛和原乙酸三甲酯在温度T1下反应，得到中间体2
‑
(1
‑
甲氧基亚乙基)丙二腈；然后将温度降至T2，滴加N,N
‑
二甲基甲酰胺二甲基(DMF
‑
DMA)，滴加完后，升温至T3反应2小时，得到2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈；其中T1的控制温度为50℃≤T1≤110℃；T2的控制温度为30℃≤T2≤80℃，T3的控制温度为60℃≤T3≤150℃。3.根据权利要求2所述的一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法，其特征在于所述的丙二睛、原乙酸三甲酯和N,N
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二甲基甲酰胺二甲基(DMF
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DMA)的物质的量比为1：(1
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5)：(1
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3)。4.根据权利要求1所述的一种4
‑
溴
‑2‑
氯烟腈的合成方法，其特征在于步骤(2)具体过程为：将2
‑
(3
‑
(二甲氨基)
‑1‑
甲氧基烯丙基)丙二腈中缓慢加入酸性物质，用分水器分出反应过程中产生的低沸点产物后，将剩余的反应混合液温度保持在T4反应过夜，用冰水浴降温至10℃，形成沉淀，过滤，滤饼用二氯甲烷淋洗，烘干，得到体2
‑
羟基
‑3‑
氰基
‑4‑
甲氧基...

【专利技术属性】
技术研发人员：柴彬彬，石博，蔡启军，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：