一种3-溴-2-羟基-6-甲基吡啶的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种3

【技术实现步骤摘要】
一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域，尤其是涉及一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法。

技术介绍

[0002]3‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶作为精细化工原料，医药中间体等有着广泛的应用：如专利WO2015089192A1报道，它可合成赖氨酸特异性脱甲基酶
‑
1抑制剂，用于治疗癌症，例如前列腺癌、乳腺癌、膀胱癌、肺癌和黑色素瘤等。又如专利WO2008101682A2报道，它可合成新型杀菌剂。
[0003]关于3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶目前公开报道的合成工艺是以2
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶为原料，先和溴代试剂反应得到3,5
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶
‑2‑
醇，收率88％，然后，在深冷条件下(
‑
60～
‑
90℃)用正丁基锂选择性脱去一个溴原子，得到3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶粗品，由于选择脱卤效果不好，最后产品还要经过过柱纯化，收率仅为17％。(参考文献：WO2015089192A1和WO2016037005A1)，其合成路线见下式。此工艺过程繁琐，而且使用高度易燃的正丁基锂，操作不安全；另外，区域选择性脱溴时产生大量的副产物，导致终产品后处理困难，难以得到纯的3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶；总收率也不高，不到15％，导致工业化成本高；所以，此工艺不适合规模化生产。
[0004][0005]综上所述，现有的3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法存在工艺过程操作复杂、操作安全性差，总收率低下等原因，而导致工业化成本高，不适合规模化生产的问题。

技术实现思路

[0006]本专利技术所要解决的技术问题是提供一种工艺线路简单，反应条件温和，生产成本较低，收率高且适合规模化生产的3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法。
[0007]本专利技术解决上述技术问题所采用的技术方案为：一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法，包括以下步骤：
[0008](1)将3
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶和溴代试剂反应，得到2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶；
[0009](2)将2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶和溴化试剂反应，得到2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶；
[0010](3)将2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶和甲醇钠反应，得到3
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶；
[0011](4)将3
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶和酸反应脱去甲基得到3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶。
[0012]进一步，所述步骤(1)的具体过程为：将3
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶加入溶剂吡啶中，搅拌溶清后，在温度
‑
5℃≤T1≤50℃下，慢慢加入溴代试剂，控制温度在T2，10℃≤T2≤100℃，
加毕，在温度T2下继续反应至完全，TLC检测原料反应完全后，减压蒸馏反应混合物，残余物倒入冰水中，0～5℃搅拌1小时后，形成沉淀，过滤，将沉淀水洗，烘干得到淡黄色固体2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶。
[0013]进一步，步骤(1)中所述的溴代试剂为溴素、三溴化吡啶、1,3
‑
二溴
‑
5,5
‑
二甲基海因、N
‑
溴代丁二酰亚胺或1,3,5
‑
三溴
‑
1,3,5
‑
噻嗪烷
‑
2,4,6
‑
三酮；所述的3
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶与所述的溴代试剂的物质的量比为1：(1～3)。
[0014]进一步，所述步骤(2)的具体过程为：将2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶在溶剂存在下，慢慢加入溴化试剂，加毕，升温至T3，20℃≤T3≤150℃，反应过夜，次日，TLC检测反应完全后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中破坏，搅拌半小时，用碳酸氢钠固体调节pH至7
‑
8，用有机溶剂萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到淡黄色液体2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶。
[0015]进一步，步骤(2)中所述的溴化试剂为三溴氧磷、三溴化磷或三甲基溴硅烷；所述的2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶与所述的溴化试剂的物质的量比为1：(1～8)。
[0016]进一步，步骤(2)中所述的溶剂为乙腈、甲苯、二氯乙烷或1,4
‑
二氧六环；所述的萃取用有机溶剂为乙酸乙酯、二氯乙烷、二氯甲烷、甲苯或甲基叔丁基醚。
[0017]进一步，所述步骤(3)的具体过程为：将甲醇钠加入有机溶剂中，然后加入2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶后，将反应混合物升温至T4，20℃≤T4≤150℃，反应过夜，次日，TLC检测反应完全后，将反应混合物冷却至室温，然后，减压蒸去溶剂，残留物倒入冰水中，然后，用二氯甲烷萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到无色液体3
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶。
[0018]进一步，步骤(3)中所述的有机溶剂为甲苯、甲醇、1,4
‑
二氧六环或N,N
‑
二甲基甲酰胺；所述的2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶与所述的甲醇钠的物质的量比为1：(1～8)。
[0019]进一步，所述步骤(4)的具体过程为：常温搅拌本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法，其特征在于包括以下步骤：(1)将3
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶和溴代试剂反应，得到2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶；(2)将2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶和溴化试剂反应，得到2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶；(3)将2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶和甲醇钠反应，得到3
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶；(4)将3
‑
溴
‑2‑
甲氧基
‑6‑
甲基吡啶和酸反应脱去甲基得到3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶。2.根据权利要求1所述的一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法，其特征在于所述步骤(1)的具体过程为：将3
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶加入溶剂吡啶中，搅拌溶清后，在温度
‑
5℃≤T1≤50℃下，慢慢加入溴代试剂，控制温度在T2，10℃≤T2≤100℃，加毕，在温度T2下继续反应至完全，TLC检测原料反应完全后，减压蒸馏反应混合物，残余物倒入冰水中，0～5℃搅拌1小时后，形成沉淀，过滤，将沉淀水洗，烘干得到淡黄色固体2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶。3.根据权利要求2所述的一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法，其特征在于：步骤(1)中所述的溴化试剂为三溴氧磷、三溴化磷或三甲基溴硅烷；所述的3
‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶与所述的溴代试剂的物质的量比为1：(1～3)。4.根据权利要求1所述的一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方法，其特征在于所述步骤(2)的具体过程为：将2
‑
溴
‑3‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶在溶剂存在下，慢慢加入溴化试剂，加毕，升温至T3，20℃≤T3≤150℃，反应过夜，次日，TLC检测反应完全后，将反应液冷却至室温，然后倒入冰水中破坏，搅拌半小时，用碳酸氢钠固体调节pH至7
‑
8，用有机溶剂萃取3次，合并有机相，有机相用饱和食盐水洗两次，无水硫酸钠干燥，减压脱溶，得到淡黄色液体2,3
‑
二溴
‑6‑
甲基吡啶。5.根据权利要求4所述的一种3
‑
溴
‑2‑
羟基
‑6‑
甲基吡啶的合成方...

【专利技术属性】
技术研发人员：蔡启军，柴宁，柴斌，石博，
申请(专利权)人：山西永津集团有限公司，
类型：发明
国别省市：