一种2,5,6-三氯烟酸的合成方法技术

本合成路线采用市场供应充足的2,6

【技术实现步骤摘要】
一种2,5,6
‑
三氯烟酸的合成方法


[0001]本专利技术涉及有机合成工艺
，具体涉及一种医药中间体合成。本专利技术涉及，特别是涉及一种2,5,6
‑
三氯烟酸的合成方法。

技术介绍

[0002]2,5,6
‑
三氯烟酸分子式为C6H2Cl3NO2，分子量为226.44，CAS号为54718
‑
39
‑
7。从化合物的基本结构看，[2,5,6]吡啶环是一类KRAS抑制剂和一类JAK2抑制剂基本母核。从逆合成分析和文献检索看，化合物2,5,6
‑
三氯烟酸是此两类药物分子的关键中间体。所以，2,5,6,
‑
三氯烟酸的合成工艺和产业化研究，具有广阔的市场前景、社会效益和经济价值。
[0003]目前，文献报道，2,5,6
‑
三氯烟酸的合成方案主要有以下两种：
[0004]合成路线1：
[0005][0006]合成路线2：
[0007][0008]以上两种合成路线都用到了高温、强酸、强碱和氧化反应，反应剧烈，安全性差，存在放大生产的安全隐患，使用大量有机溶剂，三废较多。其中路线2，使用重金属成分，价格昂贵其容易造成重金属Hg残留。后处理需使用色谱柱，因此大大限制了生产效率，不利于工业化生产。路线1整体文献报道收率只有约6％，路线2原料难得，使用氯气和重金属，环境不友好。
[0009]因此，如何优化2,5,6
‑
三氯烟酸化合物的制备及纯化方法，以达到适宜工业化放大的工艺，对于这类化合物的生产具有重要的经济价值，同时为下游产品的生产以及药品的生产成本降低提供了保障。

技术实现思路

[0010]鉴于以上所述合成方法的短缺，本专利技术的目的在于提供一种2,5,6
‑
三氯烟酸的合成方法，用于解决现有技术中的问题。
[0011]本专利技术提供一种2,5,6
‑
三氯烟酸的合成方法，合成工艺如下：
[0012][0013]本合成路线采用市场供应充足的2,6
‑
二氯烟酸为原料。步骤一：以水为溶剂，加入碱后在60～120℃，反应6～24小时，通过酸化处理，分离干燥后即得到中间体01。步骤二：中间体01用碱质子化后溶解至水中，控制温度在0～40℃，加入氯化试剂，反应2～7小时，通过纯化，酸化后处理，分离干燥后得到中间体02。步骤三：中间体02溶解至溶剂中，滴加氯化试剂，保温反应5～8小时，反应液经过淬灭、除杂、脱色结晶已经干燥后，即得到终产物03。
[0014]步骤一中所述反应温度优选为95
±
5℃；
[0015]步骤一中所述反应时间优选8～16小时，进一步优选为10～14小时；
[0016]步骤一中所述碱包括碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾，进一步优选为氢氧化钠；
[0017]步骤一中所述碱的当量为4.0～6.0当量；
[0018]步骤一中所述酸化所选用的酸包括草酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸和醋酸，进一步优选为醋酸；
[0019]步骤二中所述反应温度优选为15～25℃，更优选20～25℃；
[0020]步骤二中所述反应时间优选4～5小时；
[0021]步骤二中所述质子化所用的碱包括碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化钠、氢氧化钠，进一步优选为碳酸钾；
[0022]步骤二所述的氯化试剂包括N
‑
氯代丁二酰亚胺和氯气，进一步优选为N
‑
氯代丁二酰亚胺；
[0023]步骤二中所述的纯化包括过滤、萃取、洗涤；
[0024]步骤二中所述酸化所选用的酸包括草酸、磷酸、盐酸、对甲苯磺酸、醋酸，进一步优选为盐酸；
[0025]步骤三中所述溶剂包括N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、N
‑
甲基吡咯烷酮、四氢呋喃和N,N
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二甲基乙酰胺，进一步优选为N,N
‑
二甲基甲酰胺；
[0026]步骤三中所述的氯化试剂选自：氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷和五氯化磷，最终优选为氯化亚砜。
[0027]步骤三中的反应温度为20～90℃，进一步优选为60
±
5℃；
[0028]步骤三的反应时间优选6～7小时；
[0029]步骤三中淬灭试剂为水；
[0030]步骤三中所述的纯化包括过滤、萃取、洗涤；
[0031]步骤三中所述的脱色为用活性炭脱色。
[0032]步骤三中所述的结晶为用甲醇、乙醇、四氢呋喃、乙酸乙酯、乙腈结晶，进一步优选为用乙醇结晶。
[0033]步骤三中所述的干燥为用真空烘箱或者鼓风风箱干燥。
[0034]本专利技术首次提出一种适合工业化放大的2,5,6
‑
三氯烟酸生产工艺。本专利技术第一步，第二步全部采用水为溶剂，大大降低有机溶剂的使用以及其带来的环境污染。后处理操
作简单，每一步反应后均无需柱层析处理，只需要酸化即可析出物料，第三步采用传统的脱色和结晶即可得到高质量的产品。使用的反应条件温和，大规模生产不易发生危险，且无重金属残留。本专利技术原料易得，操作简便，易于工业化生产，且生产工艺有机溶剂用量少，环境友好。本专利技术具有重要的社会价值和经济价值，同时为下游产品的生产以及相关药品的工业生产和成本控制提供了保障。
附图说明
[0035]为了更清楚地说明本专利技术具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本专利技术的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。
[0036]图1是本专利技术的2,5,6
‑
三氯烟酸的1H NMR图谱。
具体实施方式
[0037]下面通过具体实施方式阐述本专利技术的技术方案，本领域的技术人员能更清晰直观的理解本专利技术，对此类化合物的合成提供更大的帮助。
[0038]实施例1
[0039]中间体01的合成
[0040][0041]将SM(1kg)分散到水中(6.5L)，加入NaOH(1.03Kg)，升温到95度，反应10小时。
[0042]反应结束后，降温至25℃，滴加醋酸(3.1Kg)，搅拌2小时。
[0043]过滤，滤饼用水淋洗。过滤滤液作为废液处理。
[0044]将滤饼转移至托盘，控温50
±
5℃，减压真空干燥24小时，得黄色的中间体01，680g，收率75％。
[0045]实施例2
[0046]中间体02的合成
[0047][0048]将中间体01(1kg)分散到水中(12L)，加入碳酸钾(0.8kg)是中间体01溶解至水中，控制温度在20
‑
25℃，加入NCS(0.92kg)，保温本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2,5,6
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三氯烟酸的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤1：2,6
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二氯烟酸为原料，以水为溶剂，加入碱后在60～120℃下反应6～24小时，酸化，得到中间体01；步骤2：中间体01用碱质子化后溶解至水中，控制温度在0～40℃，加入氯化试剂，反应2～7小时，酸化，得到中间体02；步骤3：中间体02溶解至溶剂中，滴加氯化试剂，保温反应5～8小时，得到2,5,6
‑
三氯烟酸；反应式如下所示2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中反应温度为90～100℃，反应时间为10
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14小时。3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步骤1中碱为碳酸钠、氢氧化钠、碳酸钾、氢氧化钾、磷酸钾，用量为4.0
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6.0当量，优选氢氧化钠。4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，步...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈达，赵源源，李煜，王雷，许智，
申请(专利权)人：都创上海医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：