Evobrutinib化合物盐型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物I甲磺酸盐的晶型及其制备方法。本发明专利技术提供的化合物I甲磺酸盐的晶型，理化性质稳定，能长期稳定储存，并且制备方法简便，重复性好，对未来该药物的开发具有重要的现实应用价值。的现实应用价值。的现实应用价值。的现实应用价值。

【技术实现步骤摘要】
Evobrutinib化合物盐型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域。具体而言，涉及Evobrutinib化合物与甲磺酸的盐型晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]Evobrutinib是一种研究性、口服型、高选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Evobrutinib可抑制BTK的活性，并抑制b细胞抗原受体(BCR)信号通路的激活。这阻止了b细胞激活和BTK介导的下游存活通路的激活，从而抑制过表达BTK的恶性b细胞的生长。BTK是胞质酪氨酸激酶src相关的BTK/Tec家族成员，在b细胞恶性肿瘤中过表达；它在b淋巴细胞的发育、激活、信号转导、增殖和存活中起着重要作用。
[0003]Evobrutinib化合物的化学名称为1
‑
[4
‑
[[6
‑
氨基
‑5‑
(4
‑
苯氧基苯基)嘧啶
‑4‑
基]氨基]甲基]哌啶
‑1‑
基]丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：
[0004][0005]近一半的药物分子都是以盐的形式存在和给药的。成盐可改善药物某些不理想的物理化学或生物药学性质，如改变药物的溶解度或溶出度、降低引湿性、提高稳定性、改变熔点、改善研磨性能、便于制备纯化、提高渗透性等，选择合适的盐型用于药物开发十分有必要。同时，一种盐型可能存在多晶型。不同晶型具有不同的熔点、溶解度、溶出性能、化学稳定性、机械稳定性等，这些物理化学性能有时直接影响到药物的有效性和加工性能。因此，药物研发中进行全面系统的盐型筛选和晶型筛选，选择最适合开发的盐型及其晶型，是不可忽视的重要研究内容之一。
[0006]式(I)化合物已有部分晶型的报道。原研公司在US10464923B2中报道了了化合物I的丙二酸盐NF1、丁二酸盐NF1、草酸盐NF1、富马酸盐NF1、马来酸盐NF1、柠檬酸盐NF1。该专利文本中描述到，相比于游离态晶型A1，上述盐型在FaSSIF和FeSSIF中的溶解度有一定的提高。然而，为了更进一步的提高化合物I在不同介质中的溶解度，进而提高生物利用度以及药效，筛选和选择更多具有优良性质的化合物I的盐型及其晶型非常有必要，从而为该药物的工业化生产提供新的选择，具有重要的现实意义。
[0007]本申请的专利技术人在实验过程中惊奇地发现化合物I与甲磺酸可以以盐型的形式稳定存在，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的现实应用
价值。

技术实现思路

[0008]本专利技术的主要目的是提供化合物I与甲磺酸的盐型晶型及其制备方法。
[0009]根据本专利技术的目的，本专利技术提供化合物I与甲磺酸的盐型晶型。
[0010]进一步地，本专利技术提供化合物I与甲磺酸的盐型为晶型DCI(以下称为盐型DCI)。
[0011]一方面，使用Cu
‑
Ka辐射，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为中的1处、或2处、或3处有特征峰。
[0012]进一步地，使用Cu
‑
Ka辐射，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为中的3处有特征峰。
[0013]进一步地，使用Cu
‑
Ka辐射,所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述盐型DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为中的3处有特征峰。
[0014]非限制性地，盐型DCI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0015]非限制性地，盐型DCI在191℃附近开始出现吸热峰，差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0016]非限制性地，盐型DCI的1H NMR基本如图3所示。
[0017]根据本专利技术的目的,本专利技术还提供所述盐型DCI的制备方法，所述制备方法包括：
[0018]将化合物I的固体与甲磺酸按照摩尔比1:(0.66～1.5)加入小瓶中，然后加入酮类或酯类溶剂，搅拌12～72小时，分离、干燥，得到化合物I与甲磺酸的盐型晶型DCI。
[0019]进一步的，所选酮类优选丙酮；所选酯类优选乙酸乙酯；所述搅拌温度优选
‑
20℃～60℃，更优选30℃；所述干燥条件优选20℃～50℃；所述分离为离心或过滤。
[0020]本专利技术提供的盐型DCI具有如下有益效果：
[0021]1)本专利技术提供的盐型DCI具有良好的稳定性。
[0022]本专利技术盐型DCI在25℃/60％RH(相对湿度)，40℃/75％RH条件下，分别密闭放置3个月，晶型均保持不变，说明盐型DCI具有良好的物理稳定性，尤其是加速条件40℃/75％RH，放置3个月仍保持晶型稳定，未发生转晶，这进一步说明了盐型DCI即使在高温高湿度条件下，依然具有较好的物理稳定性，这就保证了药物在后续工艺、生产及运输过程中不易发生转晶；此外，盐型DCI在25℃/60％RH(相对湿度)条件下放置前后，化学纯度也未发生变化，纯度均保持在接近99％以上，说明盐型DCI具有良好的化学稳定性，此外，即使在加速条件40℃/75％RH，化学纯度也依然未发生明显的下降，由此进一步说明了盐型DCI具有良好的化学稳定。良好的物理化学稳定性，保证了药品在后续制剂开发及工艺生产过程，以及药品生产运输过程中，能够保持质量稳定，确保药物质量及疗效，具有重要的意义。
[0023]此外，盐型DCI具有更好的机械稳定性。盐型DCI在研磨前后，未发生转晶，且样品结晶度未观察到明显的下降，但游离碱晶型A2研磨后，结晶度明显下降，由此说明盐型DCI具有更好的机械稳定性。良好的机械稳定性可确保样品在后期制剂工艺过程中，不会因为
机械研磨、粉碎等外力轻易发生转晶，降低了制剂工艺过程转晶的风险，提高了制剂工艺的可开发性。
[0024]晶型稳定对药物开发具有重要意义，若发生转晶，将会直接影响药物的溶解度进而影响药品的生物利用度，从而改变药品的疗效。良好的化学稳定性可以确保药品在储存过程中几乎不产生新的杂质或杂质含量几乎不增加，从而确保药品的安全性。良好的机械稳定性也可提高药品在制剂工艺过程中耐受机械力的损伤，降低转晶风险。因此，盐型DCI良好的物理化学稳定性，以及良好的机械稳定性，为后续药物的生产及开发提供了保障，具有较高的产业化开发价值。
[0025]2)本专利技术盐型DCI具有较低的引湿性。
[0026]根据药典(中国药典2本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物I甲磺酸盐的晶型。2.根据权利要求1所述的化合物I甲磺酸盐的晶型，其特征在于，为共晶DCI；使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为21.6
°±
0.2
°
，18.3
°±
0.2
°
，7.5
°±
0.2
°
中的1处或2处或3处具有特征峰。3.根据权利要求2所述的化合物I甲磺酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.3
°±
0.2
°
，24.0
°±
0.2
°
，15.6
°±
0.2
°
中的1处或2处或3处具有特征峰。4.根据权利要求2所述的化合物I甲磺酸盐的晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，杨朝惠，郑子圣，许智，肖慧，
申请(专利权)人：都创上海医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：