一种2-硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用技术

本发明专利技术提供了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用


[0001]本专利技术涉及药物设计与合成
，具体是一种2
‑
硝基咪唑类衍生物及其制备方法和应用。

技术介绍

[0002]乏氧激活前药(HAPs)是指正常氧条件下毒性较低的前药在乏氧条件下经过还原活化，可以释放或转变为具有细胞毒性的抗肿瘤药物。乏氧激活前药的结构一般可以分为乏氧触发基团、连接基团以及药效基团三部分，其中乏氧触发基团在乏氧条件下可使乏氧激活前药被还原活化，连接基团将乏氧触发基团与药效基团连接，药效基团在乏氧条件下抑制癌细胞增殖。
[0003]2‑
硝基咪唑是一类重要的乏氧触发基团，其结构中的硝基在乏氧条件下会被细胞中的硝基还原酶等还原酶经过多次还原过程还原成有细胞毒性的氨基、亚硝基、羟胺等基团，同时被还原后的药物分子还可以通过消除反应等释放具有杀伤细胞的药效基团，而若在正常氧的细胞中，2
‑
硝基咪唑在还原过程的中间体硝基自由基阴离子会被氧气重新氧化为硝基，使中间体无法进一步被还原，以此使整个药物分子起到乏氧靶向及选择性作用于乏氧癌细胞的作用。
[0004]1,8
‑
萘酰亚胺由萘环结构和环状的双酰亚胺结构组成，具有一个大的缺电子π芳香骨架，这种骨架使1,8
‑
萘酰亚胺可以通过共价键与生物体内的DNA、酶等大分子发生相互作用，因此1,8
‑
萘酰亚胺具有抗癌、抗病毒、抗菌、抗椎体虫等多种生物活性。Brana等人率先将1,8
>‑
萘酰亚胺类化合物作为DNA嵌入剂应用于抗癌，设计了一系列3
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硝基
‑
1,8
‑
萘酰亚胺类化合物，其中米托萘胺(Mitonafide)和氨萘非特(Amonafide)在体外具有较好的抗肿瘤活性，但是在临床试验发现这两种药物的选择性差、副作用大，因此其II期临床试验失败。因此提高该类化合物的选择性可以提高其临床应用价值。

技术实现思路

[0005]基于肿瘤细胞乏氧微环境，本专利技术选取了具有乏氧激活作用的2
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硝基咪唑和具有DNA嵌入作用的1,8
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萘酰亚胺分别作为乏氧触发基团和药效基团，设计出了一种新型2
‑
硝基类咪唑衍生物，解决了1,8
‑
萘酰亚胺类抗肿瘤药物的选择性差、副作用大的问题。
[0006]本专利技术所设计的一种新型2
‑
硝基咪唑类衍生物，其结构式如下：
[0007]其中Y为H或NO2。
[0008]本专利技术是通过以下技术方案制备得到的：
[0009]S1，将2
‑
氨基咪唑溶于四氟硼酸和水的混合溶液中并冷却至
‑
20℃～
‑
10℃，将亚硝酸钠水溶液逐渐滴加进溶有2
‑
氨基咪唑的混合溶液中，
‑
20℃～
‑
10℃下搅拌15～45min，搅拌完成后将反应液倒入硫酸铜水溶液中，补加亚硝酸钠后室温下搅拌0.5～2h，调节pH至1～3，经过萃取、重结晶后得到2
‑
硝基咪唑；其中，亚硝酸钠、硫酸铜、2
‑
氨基咪唑的摩尔比例为3～6:8～12:1～3，混合溶液中四氟硼酸和水的体积比例为1:1。
[0010]S2，将2
‑
硝基咪唑、溴乙酸乙酯、碳酸钾、乙腈充分混合，将混合物在室温下搅拌12h～48h，过滤除去碳酸钾，使用乙腈洗涤滤饼，减压除去滤液的溶剂，得黄色油状物，即中间产物A；其中，2
‑
硝基咪唑、2
‑
溴乙酸乙酯、碳酸钾的摩尔比例为8～10:5～7:12～16。
[0011]S3，将中间产物A、乙二胺、甲醇充分混合，将混合物在室温下搅拌10～30h，真空除去溶剂后放入真空干燥箱中室温干燥24～60h，得到黄色固体，即中间产物B；其中，中间产物A和乙二胺的摩尔比例为1～3:9～13。
[0012]S4，将中间产物B和甲醇混合，混合物分别与1,8
‑
萘二甲酸酐或3
‑
硝基
‑
1,8
‑
萘二甲酸酐混合，混合物在60～100℃下回流3～10h，反应完毕后加入正己烷和氯仿在室温下搅拌10～40min，过滤，使用正己烷和氯仿洗涤滤饼，将滤饼放入烘箱40～80℃干燥0.5～2h，干燥后得到的固体即为最终产物。其中，中间产物B和1,8
‑
萘二甲酸酐/3
‑
硝基
‑
1,8
‑
萘二甲酸酐的摩尔比例为1:1。
[0013]上述制备过程中的反应方程式如下：
[0014][0015]首先，使用亚硝酸钠和四氟硼酸将2
‑
氨基咪唑的氨基重氮化，然后在硫酸铜的催化下将重氮基团转化为硝基得到2
‑
硝基咪唑；在碳酸钾的作用下2
‑
硝基咪唑与溴乙酸乙酯发生亲核取代反应脱掉溴化氢生成化合物3；化合物3与过量的乙二胺发生酯的胺解反应，得到化合物4；最后，化合物4分别与1,8
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萘二甲酸酐或3
‑
硝基
‑
1,8
‑
萘二甲酸酐发生酰胺化反应，生成最终产物。
[0016]本专利技术的设计思路为：
[0017]在药物设计过程中，我们选取了具有DNA嵌入作用的1,8
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萘酰亚胺作为药效基团，目标是使候选化合物通过与DNA发生非共价的嵌插结合发挥抗肿瘤活性。目前已有的1,8
‑
萘酰亚胺类药物虽然具有良好的嵌入作用，但其选择性差、副作用大，因此我们将候选化合物进一步设计为乏氧激活前药，通过靶向肿瘤的乏氧微环境来进一步提高化合物的靶向性以降低候选化合物的毒副作用。我们选择了具有乏氧激活作用的2
‑
硝基咪唑基团，以期候选化合物对于正常氧细胞及乏氧细胞具有一定的选择性，然后使用烷基链或类似TX
‑
1877
的酰胺结构将2
‑
硝基咪唑与1,8
‑
萘酰亚胺连接，以期制备出一种选择性高、副作用小的新型2
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硝基咪唑类衍生物，具体设计思路如下：
[0018][0019]基于以上药物结构改良优化机理，我们通过改变烷基侧链长度及萘酰亚胺环上取代基的位置与类型设计出了一系列代表性的候选新型2
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硝基咪唑类衍生物D
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1～D
‑
11(如表1所示)，并在分子对接软件MOE中通过与DNA受体(PDB:4G0U)及DNA
‑
Topo II复合物(PDB：3QX3)进行分子对接对该系列分子进行了筛选。
[0020]表1.候选化合物D
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1～D
‑
11结构式
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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硝基咪唑类衍生物，其特征在于，其结构式如下所示：其中，Y为H或NO2。2.权利要求1所述的2
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硝基咪唑类衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：S1，将2
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氨基咪唑溶于四氟硼酸和水的混合溶液中并冷却至
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20℃～
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10℃，将亚硝酸钠水溶液逐渐滴加进溶有2
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氨基咪唑的混合溶液中，
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20℃～
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10℃下搅拌15～45min，搅拌完成后将反应液倒入硫酸铜水溶液中，补加亚硝酸钠后室温下搅拌0.5～2h，调节pH至1～3，经过萃取、重结晶后得到2
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硝基咪唑；S2，将2
‑
硝基咪唑、溴乙酸乙酯、碳酸钾、乙腈充分混合，将混合物在室温下搅拌12～48h，过滤除去碳酸钾，使用乙腈洗涤滤饼，减压除去滤液的溶剂，得到中间产物A；S3，将中间产物A、乙二胺、甲醇充分混合，将混合物在室温下搅拌10～30h，真空除去溶剂后放入真空干燥箱中室温干燥24～60h，得到中间产物B；S4，将中间产物B和甲醇混合，混合物分别与1,8
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萘二甲酸酐或3
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硝基
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1,8
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萘二甲酸酐混合，混合物在60～100℃下回流3～10h，反应完毕后加入正己烷和氯仿在室温下搅拌10～40min，过滤，使用正己烷...

【专利技术属性】
技术研发人员：李楠，王荣迁，夏亚穆，冯展波，杨伟强，方杰，
申请(专利权)人：诗玮雅青岛生物制药有限公司，
类型：发明
国别省市：