一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法技术

本发明专利技术公开了一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法：将化合物1、二氯甲烷、无机碱的水溶液和PTC(相转移催化剂)加入反应容器中，滴加化合物2与二氯甲烷的混合料液，滴毕，在15～35℃下反应0.5～2h，之后经后处理，得到化合物3达比加群酯；本发明专利技术方法为相转移催化反应，反应速度快，产率高(大于90％)，减少了有害有机溶剂的使用，副产物少，催化剂用量小、可再生，满足了原子经济性的要求，产品纯度高，“三废”量少，操作简单，适合放大生产；适合放大生产；适合放大生产；

【技术实现步骤摘要】
一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法


[0001]本专利技术涉及一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法，属于药物合成


技术介绍

[0002]相转移催化剂(PTC)是1971年由C.M.Starks提出，是一种在中性或碱性的液
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液、固
‑
液、气
‑
液的反应体系，通过加入催化剂量的第三种物质或采用具有特殊性质的反应物，使一种反应物从一相转移到另一相中，并且与后一相中的另一反应物起反应，从而变非均相为均相反应，确保并加速了反应的顺利进行。
[0003]制备化合物3的反应体系，加入定量的相转移催化剂，反应速度快，得到的化合物3产率高(大于90％)，副产物小，纯度高。相转移催化剂以季铵盐为例，相转移催化的合成示意图：
[0004][0005]化合物3为抗凝血药甲磺酸达比加群酯原料药的一个关键中间体。达比加群酯(商品名Pradaxa)，由德国Boehringer Ingelheim公司研发，属于β
‑
丙氨酸类凝血酶抑制剂，是最前沿的新一代口服抗凝药物直接凝血酶抑制剂，用于预防非瓣膜性房颤患者的卒中和全身性栓塞，可提供有效的、可预测的、稳定的抗凝效果，同时较少发生药物相互作用，无药物食物相互作用，无需常规进行凝血功能监测或剂量调整。其化学结构如下所示：
[0006][0007]关于化合物3的合成，原研Boehringer Ingelheim公司申请的化合物专利CN 1248251 A，以化合物1和化合物2为起始原料，78.1％四氢呋喃水溶液为反应稀释液，碳酸钾为无机碱催化剂，酰化反应，浓缩，饱和盐水溶解，二氯甲烷萃取，硫酸钠干燥，浓缩，再过柱纯化制备化合物3，主要为反应产生的副产物杂质较多，产生的废水量较多，工序较复杂，收率为78％，合成路线：
[0008][0009]中国专利CN 104418839 B在化合物专利CN 1248251 A的基础下，主要将反应体系的四氢呋喃水溶液调为92.6％，碳酸钾用量减少了约9.3％，化合物2的投料量增加0.13当量，得到的化合物3的收率为81％。
[0010]中国专利CN 104418839 B以化合物1和化合物2为起始原料，三乙胺催化制备化合物3，反应过程易产生副产物，后处理中有含氮废水的产生，增加“三废”量的处理，合成路线：
[0011][0012]综上所述，开发一种利于环保，成本低，质量好，操作简单，安全性高，可应用于生产放大的方法，是达比加群酯合成制备需要重点研究的。

技术实现思路

[0013]针对现有技术中存在的不足，本专利技术提出了一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法。本专利技术以化合物1和化合物2为起始原料，无机碱催化，使用相转移催化剂制备达比加群酯。
[0014]本专利技术的技术方案如下：
[0015]一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法，所述方法为：
[0016]将化合物1、二氯甲烷、无机碱的水溶液和PTC加入反应容器中，滴加化合物2与二氯甲烷的混合料液，滴毕，在15～35℃下反应0.5～2h，之后经后处理，得到化合物3达比加群酯；
[0017]所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：1.01～1.05，优选1：1.02～1.03；
[0018]所述化合物1与PTC的质量比为1：0.04～0.08，优选1：0.06～0.07；
[0019]所述PTC为相转移催化剂，选自季铵盐类、冠醚类、开链聚醚类相转移催化剂中的一种或几种，具体例如：溴化苄基三乙铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化甲基三苯基铵、四丁基溴化铵、四丁基氯化铵、十二烷基三甲基氯化铵、氯化三辛基甲基铵、18
‑
冠
‑6‑
聚醚、15
‑
冠
‑6‑
聚醚等等；优选PTC为四丁基氯化铵、四丁基溴化铵或十二烷基三甲基氯化铵等季铵盐；
[0020]所述化合物1与二氯甲烷、无机碱的水溶液的质量比为1：25～30：2.3～2.8，优选1：27～29：2.5～2.6；
[0021]优选所述无机碱的水溶液为25％碳酸钾的水溶液；
[0022]所述后处理的方法为：反应结束后，在反应液中加水，分层，分出有机层依次用稀氨水洗、水洗，之后减压蒸干，用乙腈重结晶，得到达比加群酯；
[0023]反应式如下：
[0024][0025]化合物1：N
‑
[[2
‑
[[[4
‑
(氨基亚胺甲基)苯基]氨基]甲基]‑1‑
甲基
‑
1H
‑
苯并咪唑
‑5‑
基]羰基]‑
N
‑2‑
吡啶基
‑
beta
‑
丙氨酸乙酯盐酸盐，可参考专利文献W09837075制备，纯度≥97.0％(HPLC)；
[0026]化合物2为氯甲酸正己酯，可商购获得，购自阿拉丁试剂，纯度≥98.0％(GC)。
[0027]本专利技术的创新之处在于：以二氯甲烷和无机碱水溶液的两相反应体系，使用相转移催化剂，可以提高原料的反应转化率，控制副产物的产生，是一种提高达比加群酯制备收率的新方法。本专利技术方法反应速度快，产率高(大于90％)，减少了有害有机溶剂的使用，副产物少，催化剂用量小、可再生，满足了原子经济性的要求，产品纯度高，“三废”量少，操作简单，适合放大生产。
附图说明
[0028]图1为本专利技术提出的以相转移催化剂制备达比加群酯的合成示意图。
具体实施方式
[0029]下面通过具体实施例进一步描述本专利技术，但本专利技术的保护范围并不仅限于此。
[0030]实施例1：
[0031]达比加群酯的制备：1000ml的反应瓶中，加入76g 25％碳酸钾水溶液、810g二氯甲烷、30g(0.056mol)化合物1，搅拌，加入1.85g四丁基氯化铵，室温滴加9.45g(0.057mol)化合物2、37.8g二氯甲烷混合料液，滴毕，室温反应1小时，加90g水，分层，有机层用100g 7.5％氨水洗涤，分层，有机层用100g水洗涤，有机层浓缩至无流量，加240g乙腈重结晶，得到31.98g达比加群酯，收率91.03％，纯度99.81％。[M+H
+
]＝628.3。1H NMR(400Hz,DMSO
‑
d6):δ＝0.87(t,J＝5.6Hz,3H),1.12(t,J＝5.6Hz,3H),1.25
‑
1.33(m,6H),1.53
‑
1.61(m,2H),2.68(t,J＝5.6Hz,2H),3.77(s,3H),3.93
‑
3.99(m,4H),4.21(t,J＝5.6Hz,2H),4.59(d,J＝5.6Hz,2H),6.77(d,J＝7.2Hz,2H),6.88(d,J＝6.4Hz,1H),6.97(t,J＝4.4Hz,1H),7.0本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法，其特征在于，所述方法为：将化合物1、二氯甲烷、无机碱的水溶液和PTC加入反应容器中，滴加化合物2与二氯甲烷的混合料液，滴毕，在15～35℃下反应0.5～2h，之后经后处理，得到化合物3达比加群酯；所述PTC为相转移催化剂，选自季铵盐类、冠醚类、开链聚醚类相转移催化剂中的一种或几种；反应式如下：2.如权利要求1所述的利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法，其特征在于，所述化合物1与化合物2的摩尔比为1：1.01～1.05。3.如权利要求1所述的利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法，其特征在于，所述化合物1与PTC的质量比为1：0.04～0.08。4.如权利要求1所述的利用相转移催化剂制备达比加群酯的方法，其特征在于，所述PTC选自：溴化苄基三乙铵、溴化十六烷基三甲铵、溴化甲基...

【专利技术属性】
技术研发人员：蒋冠军，卢中一，杨用，王小强，
申请(专利权)人：浙江燎原药业有限公司，
类型：发明
国别省市：