一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法：将原料A、原料B、缚酸剂和有机溶剂混合，搅拌升温至78～83℃反应5～7h，之后经后处理，得到中间体1；将中间体1、钯碳和有机溶剂A混合，在20～40℃、氢气压力0.1～2.0MPa的条件下进行脱苄反应4～6h，之后抽滤，滤液蒸干后用有机溶剂B复溶，加入丁二酸，升温至50～75℃进行成盐反应0.5～2h，之后降温至0～10℃，抽滤，收集滤饼干燥，得到产物ZAZ；本发明专利技术通过合成琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，对琥珀酸曲格列汀的安全用药具有重要的指导意义；列汀的安全用药具有重要的指导意义；列汀的安全用药具有重要的指导意义；

【技术实现步骤摘要】
一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法


[0001]本专利技术属于药物化学
，具体涉及一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]琥珀酸曲格列汀(Trelagliptin succinate)是一种二肽基肽酶Ⅳ(DPP
‑
4)抑制剂。日本武田公司于2014年3月7日已向日本卫生劳动福利部提交了糖尿病新药曲格列汀琥珀酸盐的新药申请，用于2型糖尿病的治疗。其制备路线如下：
[0003][0004]最终通过与丁二酸在有机溶剂中成盐得到琥珀酸曲格列汀，结构式如下：
[0005][0006]从合成路线来看，该反应有生成诸多相关化合物的可能性，化合物琥珀酸(R)
‑4‑
氟
‑2‑
((3
‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基氨基)
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苯甲腈就是其中一种，其结构式如下：
[0007][0008]药物质量的控制主要是控制活性成分的含量和有关物质的含量，特别是有关物质的含量需要满足药用要求，通过合成(R)
‑4‑
氟
‑2‑
((3
‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基氨基)
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苯甲腈可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质量标准，为琥珀酸曲格列汀的安全用药提供重要的指导意义。

技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于提供一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物——琥珀酸(R)
‑4‑
氟
‑2‑
((3
‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基氨基)
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苯甲腈的合成方法，并对其结果确证，以确认该化合物的结构，进而将其作为琥珀酸曲格列汀有关物质检测时的相应的杂质对照品。
[0010]本专利技术的技术方案如下：
[0011]一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，包括如下步骤：
[0012](1)将原料A、原料B、缚酸剂和有机溶剂混合，搅拌升温至78～83℃反应5～7h，之后经后处理，得到中间体1；
[0013]所述原料A与原料B、缚酸剂的摩尔比为1：0.9～1.2：2.0～4.0；
[0014]所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种，优选纯碱；
[0015]所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、乙酸、甲醇中的一种或几种，优选DMSO；
[0016]所述后处理的方法为：反应完成后，待反应液降至30～40℃，加入水，继续降温至10～20℃，抽滤，收集滤饼真空干燥后进行柱层析纯化，以乙酸乙酯：正己烷＝1：0.5～10(v/v)为洗脱剂，收集含目标化合物的洗脱液，蒸除溶剂并干燥，得到中间体1；
[0017](2)将中间体1、钯碳和有机溶剂A混合，在20～40℃、氢气压力0.1～2.0MPa的条件下进行脱苄反应4～6h，之后抽滤，滤液蒸干后用有机溶剂B复溶，加入丁二酸，升温至50～75℃进行成盐反应0.5～2h，之后降温至0～10℃，抽滤，收集滤饼干燥，得到产物ZAZ；
[0018]所述中间体1与钯碳的质量比为1：0.1～0.3，所述钯碳为10％钯碳；
[0019]所述中间体1与丁二酸的摩尔比为1：0.8～1.2；
[0020]所述有机溶剂A选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、乙酸、甲醇中的一种或几种，优选甲醇；
[0021]所述有机溶剂B选自乙醇、甲醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、THF、二氯甲烷中的一种或几种，优选甲醇；
[0022]合成路线如下：
[0023][0024]原料A：2
‑
(6
‑
氯
‑3‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)
‑4‑
氟苯甲腈；原料A可通过参考CN102134230B工艺合成，纯度96％；
[0025]原料B：R
‑3‑
氨基
‑1‑
苄基哌啶；原料B可商购获得，购自阿拉丁试剂，含量97％；
[0026]中间体1：(R)
‑4‑
氟
‑2‑
((3
‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑6‑
(1
‑
苄基
‑
氨基哌啶
‑3‑
基氨基)
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苯甲腈；
[0027]ZAZ：半琥珀酸(R)
‑4‑
氟
‑2‑
((3
‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基氨基)
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苯甲腈。
[0028]上述合成方法中，“原料A”、“原料B”没有特殊的含义，标记为“A”、“B”只是用于区分不同的原料；“有机溶剂A”、“有机溶剂B”也没有特殊的含义，标记为“A”、“B”只是用于区分不同操作步骤中用到的有机溶剂。
[0029]本专利技术的有益效果在于：
[0030]本专利技术提供了一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物——琥珀酸(R)
‑4‑
氟
‑2‑
((3
‑
甲基
‑
2,4
‑
二氧
‑6‑
(哌啶
‑3‑
基氨基)
‑
3,4
‑
二氢嘧啶
‑
1(2H)
‑
基)甲基)苯甲腈的合成方法，并对其进行结构确证以确认该化合物的结构。通过合成琥珀酸曲格列汀杂质化合物可以为琥珀酸曲格列汀的质量控制提供标准对照品，监控其在生产过程中的杂质生成情况，从而提高琥珀酸曲格列汀的质本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)将原料A、原料B、缚酸剂和有机溶剂混合，搅拌升温至78～83℃反应5～7h，之后经后处理，得到中间体1；所述原料A与原料B、缚酸剂的摩尔比为1：0.9～1.2：2.0～4.0；(2)将中间体1、钯碳和有机溶剂A混合，在20～40℃、氢气压力0.1～2.0MPa的条件下进行脱苄反应4～6h，之后抽滤，滤液蒸干后用有机溶剂B复溶，加入丁二酸，升温至50～75℃进行成盐反应0.5～2h，之后降温至0～10℃，抽滤，收集滤饼干燥，得到产物ZAZ；所述中间体1与丁二酸的摩尔比为1：0.8～1.2；合成路线如下：2.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述缚酸剂选自三乙胺、小苏打、纯碱、碳酸钾中的一种或几种。3.如权利要求1所述的琥珀酸曲格列汀杂质化合物ZAZ的合成方法，其特征在于，步骤(1)中，所述有机溶剂选自乙醇、乙腈、丙酮、乙酸乙酯、DMSO、DMF、THF、...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄智慧，王利芳，陈小文，朱苗挺，
申请(专利权)人：浙江燎原药业有限公司，
类型：发明
国别省市：