一种氘代啶酰胺类IRAK-4抑制剂药物及用途制造技术

本发明专利技术公开了氘代吡啶酰胺类IRAK

【技术实现步骤摘要】
一种氘代啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂药物及用途


[0001]本专利技术属于生物医药领域，具体涉及氘代啶酰胺类化合物及用途，更具体地是，涉及吡啶酰胺类化合物及其作为IRAK
‑
4抑制剂药物。

技术介绍

[0002]白细胞介素
‑
1受体相关激酶4(IRAK
‑
4)是细胞内丝氨酸
‑
苏氨酸激酶IRAK家族的成员之一。激酶家族的其他成员还包括IRAK
‑
2、IRAK
‑
M和IRAK
‑
3。当白介素
‑
1受体(IL
‑
1R)或者Toll样受体(TLR)与配体结合后，IRAK
‑
4能够介导信号传导，激活下游炎症因子的表达。TLR可以接受来自机体与微生物作用或者内源性物质刺激产生的配体信号，以及这些刺激引发的第一波炎症信号和先天免疫反应信号。TLR在许多疾病中，包括感染和自身炎症性疾病以及人类的许多其他疾病，起着非常重要的作用[4]。像癌症坏死因子
‑
α(TNF
‑
α)和其他主要的细胞因子一样，白细胞介素
‑
1(IL
‑
1)是炎症介导通路中的关键因子，能够传播和放大信号。由于TLR、IL
‑
1R和其他细胞因子受体介导的信号通路有着相互交联的作用，所以TLR和IL
‑
1R炎症通路下游的关键信号因子
‑
IRAK/>‑
4，在全身炎症反应中作用重大，能够作为治疗各种炎症相关性疾病的一个有效潜在靶点。
[0003]IRAK4也被报道在多种恶性肿瘤的发生发展中起着关键作用，包括黑色素瘤、Waldenstrom巨球蛋白血症(WM)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、急性淋巴细胞白血病(T
‑
ALL)、ABC性弥漫大B细胞淋巴瘤(ABC
‑
DLCBL)等。MyD88
‑
L256P的功能增强型突变造成的myddosome复合体上调，导致NF
‑
κB的激活引起一系列肿瘤细胞系的存活及增殖。黑色素瘤活检的免疫组化结果显示磷酸化的IRAK4在病变组织中高度表达。在T
‑
ALL细胞中也观察到了IRAK1和IRAK4的mRNA表达水平的增加，以及IRAK1和IRAK4的磷酸化水平的升高(Li Z，et al.J Clin Invest 2015；125(3)：1081
‑
97.)。用shRNA沉默IRAK4或小分子抑制其酶活性会削弱来自T
‑
ALL患者的样本中的细胞增殖，表明介由IRAK4的信号转导是疾病进展中的关键因素。以上研究结果均证实了IRAK4靶点在肿瘤治疗领域的潜在价值。
[0004]目前，国内外对IRAK
‑
4抑制剂药物的研发属于热点领域，因此提供一种有效结构的IRAK
‑
4抑制剂药物将为癌症的治疗找到新的方向和启示。

技术实现思路

[0005]本专利技术提供了氘代啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，可以有效提高IRAK
‑
4抑制活性和抗肿瘤活性，同时能够改善IRAK
‑
4抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
[0006]为了实现上述目的，如本专利技术所述一种如下式I所示的的氘代啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐：
[0007][0008]本专利技术所述的的氘代啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，包括以下结构：
[0009][0010]本专利技术所述的氘代啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，其药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。
[0011]本专利技术所述的氘代啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，包括其在制备抗肿瘤药物中的应用的应用。
[0012]本专利技术所述的氘代啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，包括氘代啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐作为活性成分和药学上可接受的载体组成。
[0013]本专利技术所述的氘代啶酰胺类化合物及其药学上可接受盐的药物组合物，所述药物组合物选自胶囊剂、散剂、片剂、颗粒剂、丸剂、注射剂、糖浆剂、口服液、吸入剂、软膏剂、栓剂或贴剂。
[0014]有益效果：与现有技术相比，本专利技术具有如下优点：
[0015]本专利技术提供一类氘代啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂药物，具有优异的IRAK
‑
4抑制活性和抗肿瘤活性，同时能够改善IRAK
‑
4抑制剂的药代动力学性质，降低给药剂量和可能的毒副作用。
具体实施方式
[0016]下面通过实施例的方式进一步说明本专利技术，但并不因此将本专利技术限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0017]实施例1：化合物1的合成
[0018]化合物1的合成路线如下：
[0019][0020]其中，中间体1可以参照专利WO2017186693的方法可制得；
[0021]中间体2(1mmol)用20mL的DMF溶解，搅拌加入碳酸钾(3mmol)和碘化钾(0.5mmol)，室温搅拌半小时，加入(4
‑
溴
‑2‑
甲基丁
‑2‑
基)氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(1.5mmol)，继续搅拌24小时。加入水，用乙酸乙酯萃取，收集有机相，用饱和食盐水洗涤，有机相浓缩，经柱层析得中间体2。
[0022]向中间体2(0.5mmol)的N，N
‑
二甲基甲酰胺(10mL)溶液中加入氢氧化钾(2mmol，4eq)和碘单质(1mmol，2eq)，室温反应3小时，TLC监测反应完全，加入亚硫酸钠饱和溶液淬灭反应，水相用乙酸乙酯(10mL*2)萃取，水(20mL*2)洗，饱和食盐(20mL)水洗无水硫酸钠干燥，浓缩柱层析，得中间体3。
[0023]向中间体3(0.5mmol)的氘代醋酸溶液(8mL)中加入醋酸钠(1mmol，2eq)，2小时滴完，室温反应24小时，TLC检测反应完全，减压浓缩，柱层析得中间体4。
[0024]将中间体4(1mmol)用甲醇(10mL)溶解，加入钯碳(10％mol)，在标准氢气压力下室温搅拌三小时，硅藻土过滤，有机相浓缩经柱层析得中间体5.
[0025]将中间体6(1mmol)用THF(20mL)溶解，加入HATU(2mmol)和DIPEA(2mmol)，继续室温搅拌半小时，再加入中间体5(1mmol)继续搅拌反应过夜，加入水，过滤，固体干燥得中间体7。
[0026]中间体7用2mL的三氟乙酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式I所示的氘代吡啶酰胺类IRAK
‑
4抑制剂化合物及其药学上可接受的盐，其中，R选自。2.根据权利要求1所述的氘代吡啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述化合物选自以下结构：。3.根据权利要求1
‑
2所述的氘代啶酰胺类化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、马来酸盐、盐酸盐或磷酸盐。4.一种根据权利要求1
‑
2所述的氘代啶酰胺类化合物及其药学...

【专利技术属性】
技术研发人员：郭炳华，闫海磊，温杰，
申请(专利权)人：药康众拓北京医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：