作为C-KIT抑制剂的苯并咪唑化合物制造技术

本发明专利技术涉及用于治疗癌症和其他丝氨酸

【技术实现步骤摘要】
作为C
‑
KIT抑制剂的苯并咪唑化合物
[0001]相关申请的交叉引用
[0002]本申请要求2016年12月15日提交的美国临时专利申请序列号62/434,839的优先权，该专利申请的全部内容特此通过引用并入。


[0003]本专利技术涉及用于治疗与c
‑
Kit相关的疾病或病症的酪氨酸
‑
蛋白激酶Kit(c
‑
Kit)的抑制剂。具体地，本专利技术与抑制c
‑
Kit的化合物和组合物，治疗与c
‑
Kit相关的疾病或病症的方法，以及这些化合物的合成方法有关。

技术介绍

[0004]发现酪氨酸激酶抑制剂(TKI)伊马替尼(imatinib)抑制Kit并将其引入作为治疗改变了对胃肠道间质瘤(GIST)的临床管理(Corless,C.L.等人，Nat.Rev.Cancer 2011；11:865
‑
78)。尽管如此，大多数伊马替尼治疗的患者最终由于具有二次、抗药性KIT突变的克隆物的生长而复发(Heinrich,M.C.等人，J.Clin.Oncol.2006；24:4764
‑
74)。二次突变通常发生在由外显子13和14编码的ATP结合口袋中，以及由外显子17和18编码的活化环(A
‑
环)中。治疗抗伊马替尼的GIST的挑战因突变异质性而复杂化，因为患者可在不同肿瘤病变中或甚至在同一病变的不同区域内隐匿多种不同的二次突变(Wardelmann E.等人，Clin.Cancer Res.2006；12:1743
‑
9)。
[0005]用舒尼替尼(sunitinib)治疗患有伊马替尼抗性肿瘤的GIST患者，舒尼替尼有效抑制KIT ATP
‑
口袋突变体(Heinrich,M.C.等人，J Clin Oncol 2008；26:5352
‑
9)。然而，舒尼替尼对A
‑
环突变体无效，A
‑
环突变体占伊马替尼抗性突变的50％。这可以解释为何总反应率(ORR)低(7％)且中位无进展生存期(PFS)短(6.2个月)(Demetri,G.D.等人，Lancet 2006；368:1329
‑
38)。瑞格非尼(regorafenib)最近被批准作为三线治疗，但也仅表现出中等活性，ORR为4.5％且中位PFS为4.8个月(Demetri,G.D.等人，Lancet 2013；381:295
‑
302)。尚未对瑞格非尼的Kit抑制特性进行广泛分析，但临床和初始临床前数据均表明敏感KIT突变体谱有限(George,S.等人，J.Clin.Oncol.2012,30:2401
‑
7；Serrano
‑
Garcia,C.等人，ASCO Meeting Abstracts 2013；31(15_增刊):10510)。因此，需要另外的药剂来克服KIT中的抗性突变，尤其是A
‑
环中的抗性突变。
[0006]Kit抑制剂伊马替尼、舒尼替尼和瑞格非尼是有效的GIST疗法，但大多数患者由于体细胞获得多克隆二次Kit突变体而对这些药物产生抗性。任何单一药剂对整套潜在ATP结合口袋和A
‑
环二次突变体缺乏功效都使得在晚期患者中实现长期全面的疾病控制具有挑战性。为了解决这种未满足的医学需求，本文提供了靶向广泛的一次和二次Kit突变体，包括A
‑
环内的突变体的化合物。

技术实现思路

[0007]本公开提供了作为有效c
‑
Kit抑制剂的新型苯并咪唑化合物和药学上可接受的
盐。
[0008]本专利技术的第一方面涉及式(I)的化合物：
[0009][0010]及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体和互变异构体，
[0011]其中：
[0012]L是
–
C(O)NR5‑
或
–
NR5C(O)
‑
；
[0013]A为(C6‑
C
10
)芳基或5至10元杂芳基，其中所述芳基或杂芳基经一个或多个R4任选取代；
[0014]R1为H、(C1‑
C6)烷基氨基或(C1‑
C6)二烷基氨基；
[0015]R2为H、(C1‑
C6)烷基、
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
(C3‑
C7)环烷基、
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基包含4至7元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
(C6‑
C
10
)芳基或
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5或6元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基经一个或多个R7任选取代，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基经一个或多个R9任选取代；
[0016]每个R3在每次出现时独立地为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、卤素或OH；
[0017]每个R4在每次出现时独立地为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基，
[0018](C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、卤素、
‑
OH、CN、(C3‑
C7)环烷基、
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
NH2、
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
(C1‑
C6)烷基氨基、
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
(C1‑
C6)二烷基氨基，
[0019]‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基包含4至7元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，或
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5或6元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述杂环烷基或所述杂芳基经一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C6)烷基氨基和(C1‑
C6)二烷基氨基；
[0020]R本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(I)的化合物：或其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药、立体异构体或互变异构体，其中：L为
–
C(O)NR5‑
或
–
NR5C(O)
‑
；A为经一个或多个R4任选取代的(C6‑
C
10
)芳基；R1为H、(C1‑
C6)烷基氨基或(C1‑
C6)二烷基氨基；R2为H、(C1‑
C6)烷基、
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
(C3‑
C7)环烷基、
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基包含4至7元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
(C6‑
C
10
)芳基或
‑
(C(R
6a
)2)
p
‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5或6元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述芳基经一个或多个R7任选取代，其中所述环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基经一个或多个R9任选取代；每个R3在每次出现时独立地为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、卤素或OH；每个R4在每次出现时独立地为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、卤素、
‑
OH、CN、(C3‑
C7)环烷基、
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
NH2、
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
(C1‑
C6)烷基氨基、
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
(C1‑
C6)二烷基氨基，
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基包含4至7元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，或
‑
(C(R
6b
)2)
q
‑
杂芳基，其中所述杂芳基包含5或6元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，并且其中所述杂环烷基或所述杂芳基经一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
NH2、(C1‑
C6)烷基氨基和(C1‑
C6)二烷基氨基；R5为H、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)卤代烷基；每个R
6a
和R
6b
独立地为H或(C1‑
C6)烷基；R7为(C1‑
C6)烷氧基、(C1‑
C6)卤代烷氧基、
‑
OH、
‑
NH2、(C1‑
C6)烷基氨基、(C1‑
C6)二烷基氨基或
‑
C(O)N(R8)2；每个R8独立地为H、(C1‑
C6)烷基或(C1‑
C6)卤代烷基；每个R9在每次出现时独立地为(C1‑
C6)烷基、(C1‑
C6)卤代烷基、
‑
C(O)H、
‑
C(O)(C1‑
C6)烷基或5至7元杂环烷基环，其包含1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环烷基经一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C6)烷基、
‑
C(O)H或
‑
C(O)(C1‑
C6)烷基，并且其中所述芳基经一个或多个取代基任选取代，所述取代基各自独立地选自(C1‑
C6)烷氧基、
‑
OH、(C1‑
C6)卤代烷氧基、
‑
NH2、(C1‑
C6)烷基氨基或(C1‑
C6)二烷基氨基；并且每个n、p和q独立地为0、1或2。2.如权利要求1所述的化合物，其中L为
–
C(O)NR5‑
。3.如权利要求1所述的化合物，其中L为
–
NR5C(O)
‑
。
4.如权利要求1所述的化合物，其中R3为(C1‑
C6)烷基或卤素。5.如权利要求1所述的化合物，其中R3为甲基或F。6.如权利要求1所述的化合物，其中R3为甲基。7.如权利要求1所述的化合物，其中R1为H。8.如权利要求1所述的化合物，其中A为经一个或两个R4任选取代的(C6‑
C
10
)芳基。9.如权利要求1所述的化合物，其中A为经一个或两个R4取代的苯基。10.如权利要求1所述的化合物，其中A为经一个R4取代的苯基或吡啶基。11.如权利要求1所述的化合物，其中A为经两个R4取代的苯基或吡啶基。12.如权利要求1所述的化合物，其中R5为H。13.如权利要求1所述的化合物，其中n为0。14.如权利要求1所述的化合物，其中n为1。15.如权利要求1所述的化合物，其中A为经一个R4取代的苯基并且R4为CF3或环丙基。16.如权利要求1所述的化合物，其中A为经两个R4取代的苯基并且至少一个R4为CF3。17.如权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ia)或(Ib)中的一个：其具有下式(Ia)或(Ib)中的一个：或其药学上可接受的盐。18.如权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ic)、(Id)、(Ie)或(If)中的一个：
或其药学上可接受的盐。19.如权利要求1所述的化合物，其具有下式(Ig)或(Ih)中的一个：
或其药学上可接受的盐。20.如权利要求19所述的化合物，其中R5为H。21.如权利要求19所述的化合物，其中n为1并且R3为甲基。22.如权利要求19所述的化合物，其中R1为H。23.如权利要求19所述的化合物，其中一个R4为(C1‑
C6)卤代烷基并且另一个R4为CN、
‑
(CH2)
‑
(C1‑
C6)二烷基氨基、
‑
杂环烷基或
‑
(CH2)
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基包含4至7元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环烷基经一个或多个(C1‑
C3)烷基任选取代。24.如权利要求19所述的化合物，其中一个R4为CF3并且另一个R4为CN、
‑
(CH2)
‑
(C1‑
C6)二烷基氨基、
‑
杂环烷基或
‑
(CH2)
‑
杂环烷基，其中所述杂环烷基包含4至7元环和1至3个选自N、O和S的杂原子，其中所述杂环烷基经一个或多个(C1‑
C3)烷基任选取代。25.如权利要求19所述的化合物，其中一个R4为CF3并且另一个R4为CN、
‑
(CH2)
‑
N(CH3)2、哌嗪基、
‑
(CH2)
‑
哌嗪基、
‑
(CH2)
‑
吗啉基或
‑
(CH2)
‑
吡咯烷基，其中所述哌嗪基、吗啉代或吡咯烷基经一个或多个(C1‑
C3)烷基任选取代。26.如权利要求19所述的化合物，其中一个R2为(C1‑
C6)烷基或
‑
(C(R
6b

【专利技术属性】
技术研发人员：尼古拉斯，
申请(专利权)人：阿瑞雅德制药公司，
类型：发明
国别省市：