一种基于微通道连续流技术快速制备3,5-二甲基-4-硝基吡咯-2-甲醛的方法技术

本发明专利技术公开了一种基于微通道连续流技术快速制备3,5

【技术实现步骤摘要】
一种基于微通道连续流技术快速制备3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法


[0001]本专利技术属于医药中间体合成领域，涉及一种3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的合成方法，特别涉及一种利用微通道连续流技术快速制备3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法。

技术介绍

[0002]3,5
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二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛，CAS号40236
‑
20
‑
2，是一种重要的有机中间体，在医药分子、精细化学品、功能材料等领域有着广泛的应用，具有极高的附加价值。传统3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的制备一般以3,5
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二甲基
‑2‑
吡咯甲醛为原料，以硝硫混酸为硝化试剂，在釜式反应器进行硝化反应。周所周知，硝化反应的大部分危险等级较高，每引入一个硝基可释放约150KJ/mol的热量，产品硝化有机物一般易燃易爆，故硝化反应一般在低温条件下进行，工业生产过程中一旦发生意外如：温控系统失灵、停电、停冷却水、搅拌桨骤停或搅拌不均等，反应釜内极易产生局部飞温引发事故。
[0003]专利技术专利EP2581371 A1中，在釜式反应器中将3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛低温溶于浓硫酸，再加硝酸钾作为硝化剂，先后在
‑
7℃和室温下分别反应20分钟，后处理得纯度98％的产物3,5
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二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛。该方法仅适于实验室小试研发，一旦将该工艺放大，不但会出现放大效应影响产品质量，还有可能因硝化热量不能及时移除导致危险事故。
[0004]Anna K.Kuratova等人在[ARKIVOC,2016,vol.2016,#5,p.434
‑
447]中，通过将N
‑
(4,6
‑
二甲基
‑5‑
硝基吡啶
‑3‑
基)苯甲酰胺的硫酸盐重排的方式，制备出3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛及相应的副产物N
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(甲氨基)
‑3‑
硝基苯基)苯甲酰胺。该方法因有副产物，原子经济型不高，且后处理繁琐需过柱、重结晶，同样不适用于工业生产放大。
[0005]针对现有3,5
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二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛合成中存在的技术性、安全性等诸多不足之处，本专利技术将传统合成路径与微通道连续流技术相耦合，使合成过程连续化，降低硝化反应的危险系数，使反应过程更安全更高效，并可通过微通道反应器数量的叠加、适当的尺寸放大，最大程度上抑制放大效应，实现工业化生产。

技术实现思路

[0006]本专利技术为了克服现有技术存在的不足，提供一种利用微通道连续流技术快速制备3,5
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二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法，从而可以安全、高效、稳定地合成目标化合物。
[0007]本专利技术是通过以下技术方案实现的：本专利技术公开了一种基于微通道连续流技术快速制备3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法，该方法以3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛和硝化剂为原料在微通道反应器通过液液两相硝化反应生成3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛，具体步骤如下：
[0008](1)第一阶段硝化反应：
[0009]将3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛的卤代烷烃溶液和硝化剂的硫酸溶液按一定当量比例
泵入第一微通道反应器中在一定温度下反应一定时间进行第一阶段硝化反应。
[0010](2)第二阶段硝化反应：
[0011]将步骤(1)中得到的反应液通入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间进行第二阶段硝化反应，生成产物3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛。
[0012]反应路线如下：
[0013][0014]步骤(1)所述3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛的卤代烷烃溶液中所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种，优选为二氯甲烷。
[0015]步骤(1)所述硝化剂的硫酸溶液中所用硝化剂为不同浓度的硝酸、硝酸钾或硝酸钠等硝酸盐、三氧化二氮或四氧化二氮等氮氧化物、乙酰基硝酸酯中的至少一种，优选为硝酸钾或硝酸钠；硝化剂的硫酸溶液中所用溶剂为不同浓度的硫酸，优选为98％的浓硫酸。作为优选的情形，溶液中还添加有机酸和/或酸酐。有机酸优选甲酸或乙酸，酸酐优选无机酸酐或乙酸酐。
[0016]步骤(1)所述3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛与硝化剂的当量比例为1:1～1.5；步骤(1)中第一微通道反应器为基于单通道和/或多通道的反应装置，其水力直径为100微米～8000微米。
[0017]作为优选，步骤(1)所述3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛与硝化剂的当量比例为1:1～1.2；步骤(1)中第一微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～2000微米。
[0018]步骤(1)中第一阶段硝化反应的温度为
‑
20℃～10℃，反应停留时间为0.5min～10min。
[0019]作为优选，步骤(1)中第一阶段硝化反应的温度为
‑
10℃～5℃，反应停留时间为0.5min～5min。
[0020]步骤(2)中第二微通道反应器中的单通道和/或多通道的水力直径为100微米～8000微米，优选为100微米～4000微米，更优选100微米～2000微米。
[0021]步骤(2)中第二阶段硝化反应的温度为
‑
10℃～40℃，反应停留时间为0.5min～10min。
[0022]作为优选，步骤(2)中第一阶段硝化反应的温度为0℃～30℃，反应停留时间为0.5min～5min。
[0023]本专利技术的有益效果是：本专利技术的创新点在于通过耦合微通道连续流技术，将传统釜式硝化反应改为连续化工艺，大大降低硝化反应的危险等级，显著提高生产效率，可最大程度上抑制放大效应，实现工本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种基于微通道连续流技术快速制备3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法，其特征在于：以3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛和硝化剂为原料在微通道反应器通过液液两相硝化反应生成3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛，具体步骤如下：(1)第一阶段硝化反应：将3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛的卤代烷烃溶液和硝化剂的硫酸溶液按一定当量比例泵入第一微通道反应器中在一定温度下反应一定时间进行第一阶段硝化反应；(2)第二阶段硝化反应：将步骤(1)中得到的反应液通入第二微通道反应器中，在一定温度下反应一定时间进行第二阶段硝化反应，生成产物3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛；反应路线如下：2.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3,5
‑
二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法，其特征在于：步骤(1)所述3,5
‑
二甲基
‑2‑
吡咯甲醛的卤代烷烃溶液中所用溶剂为二氯甲烷、二氯乙烷、四氯化碳中的至少一种，优选为二氯甲烷。3.根据权利要求1所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3,5
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二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法，其特征在于：步骤(1)所述硝化剂的硫酸溶液中所用硝化剂为硝酸、硝酸盐、氮氧化物、乙酰基硝酸酯中的至少一种，硝酸盐优选硝酸钾或硝酸钠，氮氧化物优选三氧化二氮或四氧化二氮；硝化剂的硫酸溶液中所用溶剂为浓硫酸；作为优选的情形，溶液中还添加有机酸和/或酸酐。4.根据权利要求3所述的一种基于微通道连续流技术快速制备3,5
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二甲基
‑4‑
硝基吡咯
‑2‑
甲醛的方法，其特征在于：浓硫酸优选为98％浓度，硝化剂优选硝酸钾或硝酸钠，有机酸优选...

【专利技术属性】
技术研发人员：张奇，郑子圣，张宇超，王雷，许智，
申请(专利权)人：都创上海医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：