Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法技术

本发明专利技术涉及化合物I与糖精的共晶晶型及其制备方法。本发明专利技术提供的化合物I与糖精的共晶晶型，理化性质稳定，能长期稳定储存，并且制备方法简便，重复性好，对未来该药物的开发具有重要的现实应用价值。重要的现实应用价值。重要的现实应用价值。重要的现实应用价值。

【技术实现步骤摘要】
Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法


[0001]本专利技术涉及药物化学领域。具体而言，涉及Evobrutinib化合物与糖精的共晶晶型及其制备方法。

技术介绍

[0002]Evobrutinib是一种研究性、口服型、高选择性布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂，具有潜在的抗肿瘤活性。给药后，Evobrutinib可抑制BTK的活性，并抑制b细胞抗原受体(BCR)信号通路的激活。这阻止了b细胞激活和BTK介导的下游存活通路的激活，从而抑制过表达BTK的恶性b细胞的生长。BTK是胞质酪氨酸激酶src相关的BTK/Tec家族成员，在b细胞恶性肿瘤中过表达；它在b淋巴细胞的发育、激活、信号转导、增殖和存活中起着重要作用。
[0003]Evobrutinib化合物的化学名称为1
‑
[4
‑
[[6
‑
氨基
‑5‑
(4
‑
苯氧基苯基)嘧啶
‑4‑
基]氨基]甲基]哌啶
‑1‑
基]丙
‑2‑
烯
‑1‑
酮(以下称为“化合物I”)，其结构式如下：
[0004][0005]超分子化学是研究分子间相互作用缔结而形成的复杂有序并且具有特定结构和功能的分子聚集体的科学，其核心内容是通过分子间弱相互作用进行的分子识别和超分子自组装，而晶体工程的基础亦是分子间的弱相互作用和分子识别。晶体工程学将超分子化学的原理和方法用于晶体的设计与生长，即得到可以调控结构，改进物理化学性质的新晶体。
[0006]药物分子与适合的共晶试剂间通过氢键自组装，或者用带有饱和性和方向性的非共价键(如芳香环或苯环的范德华力、n
‑
n共轭作用和卤键)组装形成一种新型结构，即药物共晶。
[0007]共晶是同一晶体结构中含有两种分子的晶体。两种分子之间的作用为非共价键(比如氢键，n
‑
π共轭，卤键等)。
[0008]药物共晶的形成不会破坏药物活性成分的共价键，且有机会改善药物本身的结晶性能及物化性质，比如生物利用度(Pharmaccut.Res.23(8)，2006，pp.1888
‑
1897.)，稳定性和工艺可开发性(Int.J.Pham.320，2006，pp.114
‑
123.)，成为药物固体制剂的一个新选择，对药物共晶进行研究有非常重要的意义。
[0009]专利US10464923B2中公开了化合物I的多种多晶型形式以及不同的盐型晶型。
[0010]本申请的专利技术人在实验过程中惊奇地发现化合物I与糖精可以以共晶的形式稳定存在，其在理化性质、制剂加工性能及生物利用度等方面具有优势，例如在熔点、溶解度、引
湿性、提纯作用、稳定性、黏附性、可压性、流动性、体内外溶出、生物有效性等方面中的至少一方面存在优势，为含化合物I的药物开发提供了更好的选择，具有非常重要的现实应用价值。

技术实现思路

[0011]本专利技术的主要目的是提供化合物I与糖精的共晶晶型及其制备方法。
[0012]根据本专利技术的目的，本专利技术提供化合物I与糖精的共晶晶型。
[0013]进一步地，本专利技术提供化合物I与糖精的共晶晶型为共晶晶型DCI(以下称为共晶DCI)。
[0014]一方面，使用Cu
‑
Ka辐射，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为20.7
°±
0.2
°
，16.8
°±
0.2
°
，14.8
°±
0.2
°
中的1处、或2处、或3处有特征峰。
[0015]进一步地，使用Cu
‑
Ka辐射，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.0
°±
0.2
°
，11.4
°±
0.2
°
，20.1
°±
0.2
°
中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为8.0
°±
0.2
°
，11.4
°±
0.2
°
，20.1
°±
0.2
°
中的3处有特征峰。
[0016]进一步地，使用Cu
‑
Ka辐射,所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为23.2
°±
0.2
°
，16.1
°±
0.2
°
，18.9
°±
0.2
°
中的1处、或2处、或3处有特征峰；优选地，所述共晶DCI的X射线粉末衍射在衍射角2theta值为23.2
°±
0.2
°
，16.1
°±
0.2
°
，18.9
°±
0.2
°
中的3处有特征峰。
[0017]进一步地，使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为15.8
°±
0.2
°
，18.0
°±
0.2
°
，22.7
°±
0.2
°
，28.0
°±
0.2
°
中的1处或2处或3处或4处具有特征峰。
[0018]非限制性地，共晶DCI的X射线粉末衍射图基本如图1所示。
[0019]非限制性地，共晶DCI在185℃附近开始出现吸热峰，差示扫描量热分析图基本如图2所示。
[0020]非限制性地，共晶DCI的1H NMR基本如图3所示。
[0021]根据本专利技术的目的，本专利技术还提供所述共晶DCI的制备方法，所述制备方法包括：
[0022]将化合物I、糖精与溶剂混合；所述溶剂为醇类、或酮类、或腈类，或酯类溶剂；搅拌12～72小时，分离、干燥，得到所述化合物I与糖精的共晶晶型DCI。
[0023]进一步地，将化合物I的固体与糖精的固体按照质量比1：(0.28～1)加入小瓶中，然后加入醇类、或酮类、或腈类，或酯类溶剂，在
‑
20℃～60℃下搅拌24～60小时，分离、干燥，得到化合物I与糖精的共晶晶型DCI。
[0024]进一步地，所选醇类优选乙醇；所选酮类优选丙酮；所选腈类优选乙腈；所选酯类优选乙酸乙酯；所述搅拌温度优选10℃～35℃；所述干燥条件优选20
‑
50度。
[0025]进一步地，在28～32℃(更优选为30℃)下搅拌36
‑
52小时(更优选为48小时)。
[0026]进一步地，所述溶剂与化合物1的体积质量比是1/5～5/1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.化合物I与糖精的共晶晶型。2.根据权利要求1所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，为共晶DCI；使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为20.7
°±
0.2
°
，16.8
°±
0.2
°
，14.8
°±
0.2
°
中的1处或2处或3处具有特征峰。3.根据权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为8.0
°±
0.2
°
，11.4
°±
0.2
°
，20.1
°±
0.2
°
中的1处或2处或3处具有特征峰。4.根据权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，使用Cu
‑
Ka辐射，其X射线粉末衍射图在2theta值为23.2
°±
0.2
°
，16.1
°±
0.2
°
，18.9
°±
0.2
°
中的1处或2处或3处具有特征峰。5.根据权利要求2所述的化合物I与糖精的共晶晶型，其特征在于，使用Cu
‑<...

【专利技术属性】
技术研发人员：王雷，郑子圣，杨朝惠，肖慧，
申请(专利权)人：都创上海医药开发有限公司，
类型：发明
国别省市：