靶向BCL9/β-连环蛋白互相作用的小分子化合物制造技术

本发明专利技术提供了靶向BCL9/β

【技术实现步骤摘要】
靶向BCL9/
β
‑
连环蛋白互相作用的小分子化合物


[0001]本专利技术属于医药领域，具体涉及一种靶向BCL9(B细胞淋巴瘤9(B
‑
cell lymphoma 9))/β
‑
连环蛋白互相反应的小分子化合物。

技术介绍

[0002]Wnt/β
‑
连环蛋白(catenin)信号传导在正常胚胎发育和整个生命过程中都至关重要。此外，异常的Wnt信号与各种疾病有关，尤其是癌症。最近的研究表明，直接靶向β
‑
连环蛋白/B细胞淋巴瘤9(BCL9)蛋白质
‑
蛋白质相互作用(PPI)是阻断Wnt通路的一种很有前景的策略。随着对β
‑
连环蛋白/BCL9相互作用的共晶复合物和作用机制理解的进展促进了其抑制剂的发现过程，但只有少数抑制剂被报道。
[0003]经典Wnt信号是一种高度保守的发育信号转导通路，可调节细胞增殖、分化和存活。β
‑
连环蛋白通常被认为是Wnt信号传导的关键效应物。在没有Wnt单选(Wntoff)的情况下，β
‑
连环蛋白的细胞质池与糖原合酶激酶3β(GSK3β)、酪蛋白激酶1α(CK1α)、支架蛋白AXIN和肿瘤抑制因子腺瘤性息肉病大肠杆菌(APC)结合调节磷酸化，随后β
‑
连环蛋白被蛋白酶体降解。β
‑
连环蛋白募集共激活因子，包括BCL9或B细胞淋巴瘤9样(B9L)、Pygo、CREB结合蛋白(CBP)等，以促进细胞增殖、迁移和存活基因的转录，如细胞周期蛋白D1、c
‑
myc、存活蛋白和LEF1。许多类型癌症的发生和进展与这些Wnt靶基因密切相关，包括结直肠癌、乳腺癌、肺癌、肝细胞癌、白血病和多发性骨髓瘤。
[0004]使用β
‑
连环蛋白/BCL9复合物的进展遵循可靠的生化测定和药物发现策略的进展提供了对相互作用的进一步了解，这可能导致新的抗癌药物的发现。迄今为止，已经报道了几种不同类型的β
‑
连环蛋白/BCL9PPI抑制剂。主要可分为肽类抑制剂和非肽类小分子抑制剂两大类。然而，对于β
‑
连环蛋白/BCL9PPI抑制剂的探索尤其是非肽类小分子抑制剂仍处于初级研究探索阶段。
[0005]综上所述，本领域迫切需要开发一种靶向BCL9(B细胞淋巴瘤9(B
‑
cell lymphoma 9))/β
‑
连环蛋白互相反应的小分子化合物。

技术实现思路

[0006]本专利技术的目的就是提供一类新的靶向BCL9/β
‑
连环蛋白互相反应的小分子化合物。
[0007]在本专利技术的第一方面中，提供了一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示
[0008][0009]其中，
[0010]R7为任选取代的选自下组的基团：任选取代的C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、和5至10元杂芳基；
[0011]环A为任选取代的选自下组的环：C6‑
10
芳基；5至10元杂芳基；被C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基取代的C6‑
10
芳基；被C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基取代的5至10元杂芳基；与C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基稠合的C6‑
10
芳基；与C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基稠合的5至10元杂芳基；
[0012]m1＝0、1、2、3或4；
[0013]各个R
A
独立地为R
A1
或R
s
；
[0014]各个R
A1
独立地选自下组：卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、和任选取代的C1‑6烷硫基；
[0015]L1为如
‑
(W1)
n1
‑
所示的连接基团；
[0016]各个W1独立地选自下组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
CH(R8)
‑
、
‑
C(R
s
)2‑
；
[0017]下标n1＝1、2、3、4、或5；
[0018]各个R1和R8独立地选自下组：H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑6环烷基、卤素、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基(
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基)、任选取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基
‑
O
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基
‑
S
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6氨基烷基、任选取代的C3‑
10
环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3‑
10
环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的C3‑
10
环烯基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基
‑
C1‑4亚烷基；或者，R1或R8与环A上的R
s
共同形成任选取代的C4
‑
10环烷基或4
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种化合物或其药学上可接受的盐，或其异构体、溶剂合物、晶型或前药，所述的化合物如式I所示其中，R7为任选取代的选自下组的基团：任选取代的C1‑6烷基、C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C6‑
10
芳基、和5至10元杂芳基；环A为任选取代的选自下组的环：C6‑
10
芳基；5至10元杂芳基；被C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基取代的C6‑
10
芳基；被C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基取代的5至10元杂芳基；与C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基稠合的C6‑
10
芳基；与C3‑
10
环烷基、4至10元杂环烷基、C3‑
10
环烯基、4至10元杂环烯基、C6‑
10
芳基或5至10元杂芳基稠合的5至10元杂芳基；m1＝0、1、2、3或4；各个R
A
独立地为R
A1
或R
s
；各个R
A1
独立地选自下组：卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、和任选取代的C1‑6烷硫基；L1为如
‑
(W1)
n1
‑
所示的连接基团；各个W1独立地选自下组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R1)
‑
、
‑
CH(R8)
‑
、
‑
C(R
s
)2‑
；下标n1＝1、2、3、4、或5；各个R1和R8独立地选自下组：H、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C3‑6环烷基、卤素、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基(
‑
O
‑
C1‑6卤代烷基)、任选取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基
‑
O
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基
‑
S
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6氨基烷基、任选取代的C3‑
10
环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C6‑
10
芳基、任选取代的5至10元杂芳基、任选取代的C3‑
10
环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C3‑
10
环烷基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烷基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的C6‑
10
芳基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的5至10元杂芳基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的C3‑
10
环烯基
‑
C1‑4亚烷基、任选取代的4至10元杂环烯基
‑
C1‑4亚烷基；或者，R1或R8与环A上的R
s
共同形成任选取代的C4
‑
10环烷基或4
‑
10杂环烷基；环B为任选取代的选自下组的环：C3‑
12
环烷基、4至12元杂环烷基；m2＝0、1、2、3或4；各个R
B
独立地为R
B1
或R
s
；各个R
B1
独立地选自下组：卤素、羟基、氰基、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6烷氧
基、任选取代的C1‑6烷硫基、任选取代的C3‑
10
环烷基、任选取代的4至10元杂环烷基、任选取代的C3‑
10
环烯基、任选取代的4至10元杂环烯基、任选取代的C6‑
10
芳基、和任选取代的5至10元杂芳基；环C为任选取代的选自下组的环：C6‑
10
芳基、和5至10元杂芳基；m3＝0、1、2、3或4；各个R
C
独立地为R
C1
或R
s
；各个R
C1
独立地选自下组：卤素、任选取代的C1‑6烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基、羟基和任选取代的C1‑6烷氧基、任选取代的C1‑6卤代烷氧基；L2如
‑
(W2)
n2
‑
所示的连接基团；各个W2独立地选自下组：
‑
O
‑
、
‑
S
‑
、
‑
C(O)
‑
、
‑
S(O)
‑
、
‑
S(O)2‑
、
‑
N(R
s
)
‑
、
‑
CR2R3‑
；下标n2＝1、2、3、4、或5；R2和R3各自独立地选自下组：H、任选取代的C1‑4烷基、卤素、氰基、任选取代的C1‑6卤代烷基、任选取代的C1‑6烷基
‑
O
‑
C1‑6亚烷基、任选取代的C1‑6卤代烷基
‑
O
‑
C1‑6...

【专利技术属性】
技术研发人员：陈一鸣，
申请(专利权)人：南通聚太生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：