一种PARP1抑制剂中间体的制备方法技术

本发明专利技术提供了一种PARP1抑制剂中间体的制备方法，包括6

【技术实现步骤摘要】
一种PARP1抑制剂中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于化学合成领域，具体涉及一种PARP1抑制剂中间体的制备方法。

技术介绍

[0002]PARP1抑制剂是一种能够影响癌细胞的自我复制方式的医学用剂。目前研究表明，PARP抑制剂可以使乳腺癌药物有效地发挥作用，还可以治疗卵巢癌、前列腺癌以及胰腺癌等多种遗传性癌症。因此，研究人员对新型PARP1抑制剂增效减毒的研究一直未停。
[0003]公开号为CN114144413A的中国专利申请公开了一种新型的PARP1抑制剂，具有如下所示结构：
[0004][0005]并证明了该抑制剂具有优异的PARP1抑制活性，而式I
‑
1则是合成上述PARP1抑制剂的关键起始原料：
[0006][0007]然而，上述关键起始原料获取难度大，市场价格高，如何降低制备成本，并适应工业化生产，成为进行PARP1抑制剂合成的关键难题。
[0008]公开号为CN114605320A的中国专利申请公开了上述起始原料的如下合成路径，但其所用的合成原料依然较难获取，价格较高。
[0009][0010]因此，进一步探寻成本低、适合放大生产的PARP1合成原料的制备方案，具有重要意义。

技术实现思路

[0011]本专利技术的目的在于提供一种PARP1抑制剂中间体的制备方法。
[0012]本专利技术提供了一种PARP1抑制剂中间体的制备方法，包括如下步骤：
[0013](1)式IV所示6
‑
羟基烟酸与发烟硝酸在浓酸中反应制备得到式III所示2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸；
[0014](2)式III所示2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂在有机溶剂中反应，然后加入C
1～4
烷基醇反应，制得式II所示6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯；
[0015](3)式II所示6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯与丙二酸二酯在碱作用下，于有机溶剂中反应，再加入酸反应，制得式I所示PARP1抑制剂中间体；
[0016]反应式如下：
[0017][0018]其中，R为C
1～4
烷基，X为卤素。
[0019]进一步地，步骤(1)所述浓酸是浓硫酸；
[0020]和/或步骤(2)所述的卤化剂为氯化剂或溴化剂，所述氯化剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯，所述溴化剂包括三溴化磷、三溴氧磷；所述有机溶剂是甲苯和N,N
‑
二甲基甲酰胺的混合液；所述C
1～4
烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇或异丁醇；
[0021]和/或步骤(3)所述丙二酸二酯是丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯；所述碱是氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；所述有机溶剂是N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯或四氢呋喃；所述酸为硫酸或盐酸。
[0022]更进一步地，步骤(2)所述的卤化剂为氯化亚砜，所述C
1～4
烷基醇为甲醇；
[0023]和/或步骤(3)所述的碱是氢化钠，所述有机溶剂是N
‑
甲基吡咯烷酮。
[0024]进一步地，步骤(1)所述的6
‑
羟基烟酸与发烟硝酸、浓酸的质量体积比为(40～60)g:(40～60)mL:(40～60)mL；
[0025]和/或步骤(2)所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂的摩尔比为1：(2～4)；所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与C
1～4
烷基醇的质量比为(40～60):(70～90)；
[0026]和/或步骤(3)所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯、丙二酸二酯和碱的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯和酸的质量比为(40～50):(60～250)。
[0027]更进一步地，步骤(1)所述的6
‑
羟基烟酸与发烟硝酸、浓酸的质量体积比为50g:50mL:50mL；
[0028]和/或步骤(2)所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂的摩尔比为1:3，所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与C
1～4
烷基醇的质量比为50:80；
[0029]和/或步骤(3)所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯、丙二酸二酯和碱的摩尔比为1:2:2.2，所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯和酸的质量比为45:(63～234)。
[0030]进一步地，步骤(1)所述反应条件为70～90℃反应8～16h；
[0031]和/或步骤(2)所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂的反应条件为先75～85
℃反应1～3h，再90～110℃反应8～16h；所述加入C
1～4
烷基醇反应的条件为惰性气体保护条件下，于20℃以下加入C
1～4
烷基醇，然后于20～30℃反应4～6h；
[0032]和/或步骤(3)所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯与丙二酸二酯在碱作用下反应条件为40～60℃反应3～5h；所述加入酸反应的条件为90～110℃反应8～16h。
[0033]更进一步地，步骤(1)所述反应条件为80℃反应8～16h；
[0034]和/或步骤(2)所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂的反应条件为先80℃反应2h，再100℃反应8～16h；所述加入C
1～4
烷基醇反应的条件为惰性气体保护条件下，于20℃以下加入C
1～4
烷基醇，然后于20～30℃反应5h；
[0035]和/或步骤(3)所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯与丙二酸二酯在碱作用下反应条件为50℃反应4h；所述加入酸反应的条件为100℃反应8～16h。
[0036]进一步地，上述PARP1抑制剂的结构如式V所示：
[0037][0038]其中，R1为C
1～4
烷基或C
1～4
氟烷基，R2为氢、卤素、C...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种PARP1抑制剂中间体的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：(1)式IV所示6
‑
羟基烟酸与发烟硝酸在浓酸中反应制备得到式III所示2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸；(2)式III所示2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂在有机溶剂中反应，然后加入C
1～4
烷基醇反应，制得式II所示6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯；(3)式II所示6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯与丙二酸二酯在碱作用下，于有机溶剂中反应，再加入酸反应，制得式I所示PARP1抑制剂中间体；反应式如下：其中，R为C
1～4
烷基，X为卤素。2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述浓酸是浓硫酸；和/或步骤(2)所述的卤化剂为氯化剂或溴化剂，所述氯化剂包括氯化亚砜、三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、草酰氯，所述溴化剂包括三溴化磷、三溴氧磷；所述有机溶剂是甲苯和N,N
‑
二甲基甲酰胺的混合液；所述C
1～4
烷基醇为甲醇、乙醇、丙醇、正丁醇、叔丁醇或异丁醇；和/或步骤(3)所述丙二酸二酯是丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯；所述碱是氢化钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠或乙醇钠；所述有机溶剂是N
‑
甲基吡咯烷酮、N,N
‑
二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、甲苯或四氢呋喃；所述酸为硫酸或盐酸。3.如权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)所述的卤化剂为氯化亚砜，所述C
1～4
烷基醇为甲醇；和/或步骤(3)所述的碱是氢化钠，所述有机溶剂是N
‑
甲基吡咯烷酮。4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的6
‑
羟基烟酸与发烟硝酸、浓酸的质量体积比为(40～60)g:(40～60)mL:(40～60)mL；和/或步骤(2)所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与卤化剂的摩尔比为1：(2～4)；所述2
‑
羟基
‑3‑
硝基吡啶
‑5‑
羧酸与C
1～4
烷基醇的质量比为(40～60):(70～90)；和/或步骤(3)所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯、丙二酸二酯和碱的摩尔比为1:(1～5):(1～5)；所述6
‑
卤
‑5‑
硝基烟酸甲酯和酸的质量比为(40～50):(60～250)。5.如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)所述的6
‑
羟基烟酸与发烟硝酸、浓酸的质量体积比为50g:50mL:50mL；和/或步骤(2)所述2...

【专利技术属性】
技术研发人员：冯彬，莫双源，彭泽全，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：