【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物合成领域，具体涉及一种制备6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法。
技术介绍
1、瞬时受体电位离子通道(transient receptor potential channel,trp)是非选择性阳离子通道，在感觉神经元和非神经细胞中广泛表达。trp家族由六个同源但是具有不同功能的trpv通道组成：trpv1、trpv2、trpv3、trpv4、trpv5和trpv6。
2、trp家族每个通道亚单位，从氨基末端到羧基末端结构都是由六个部分组成，分别是一个接头结构域、一个细胞质锚蛋白重复结构域(ard)、一个s1-s4结构域、一个s5-s6孔结构域、一个色氨酸结构域和一个碳末端结构域。trpv3与trp家族的其他通道在分布和激活机制上有明显的不同，从分布上来看，trpv1通道主要分布在感觉神经元上，而trpv3通道则主要分布在皮肤角质化细胞中。从激活机制来看，当温度升高或者被激动剂刺激时trpv3发生了敏化而并非发生脱敏。并且trpv3的活性在刺激过程中被不断地增强，在敏化的过程中s6区域由α-螺旋转向π-螺旋，同时揭示了s5-s6连接处在门控机制当中的重要作用。
3、近年来研究表明trpv3抑制剂在治疗皮肤疾病中具有一定的潜力。奥姆斯特德综合征(os)是一种非常罕见的先天性疾病，发病率只有万分之一，os发病的特征是双侧掌跖角化病和周围角化斑块，所有病变处均有非常严重的瘙痒和肿胀感。os是由trpv3基因突变引起的疾病，trpv3可以作为治疗皮肤瘙痒的靶点，在实验中敲除小鼠的trpv3基因后小
4、6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛是制备抑制trpv3表达的药物的关键中间体。公开号为cn111004171a的专利申请公开了一种合成6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法，具体包括以下一个步骤：
5、
6、但是，该方法存在以下问题：(1)该方法选择性很差，4位是主要产物；(2)该方法目标产物6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的收率低至20％，纯度98％，不适合放大生产。
技术实现思路
1、为了解决上述问题，本专利技术的目的在于提供一种产物收率和纯度高，适合放大生产的制备6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法。
2、本专利技术提供了一种制备6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法，所述方法包括以下步骤：
3、
4、化合物3与氟化试剂反应，得到化合物4，化合物4即6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛。
5、进一步地，所述氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵中的一种或两种以上的混合物；
6、所述反应的温度为30-50℃，反应的时间为3-10小时，反应的溶剂为有机溶剂和水的混合溶液；优选地，所述反应的温度为35-45℃，反应的时间为4-8小时，所述有机溶剂为四氢呋喃。
7、进一步地，所述氟化试剂为氟化钾和四丁基氟化铵的混合物，所述化合物3、氟化钾和四丁基氟化铵的当量比为1：(1.2-2.0)：(0-0.1)，优选为1：2：(1.5-1.7)：0.01。
8、进一步地，所述反应是在缓冲试剂的存在下进行的，所述化合物3与缓冲试剂的当量比为1：(1.5-2.5)；优选地，所述缓冲试剂为磷酸二氢钠或其水合物，所述化合物3与缓冲试剂的当量比为1：2。
9、进一步地，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：静置分液，加入甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，垫硅胶过滤，收集滤液，减压浓缩，加入乙酸乙酯，升温搅拌溶清，加入石油醚，降温至0～5℃，过滤，得到化合物4。
10、进一步地，所述化合物3的制备方法包括以下步骤：
11、
12、(1)化合物1和三甲基氯硅烷在碱的存在下反应，得到化合物2；
13、(2)化合物2和甲酰化试剂在碱的存在下反应，得到化合物3。
14、进一步地，所述碱为二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或两种以上的混合物，所述甲酰化试剂为n,n-二甲基甲酰胺、n-甲基-n-苯基甲酰胺或甲酸氰甲酯。
15、进一步地，步骤(1)中，所述碱为二异丙基氨基锂，所述化合物1、碱和三甲基氯硅烷的当量比为1：(1.0-1.5)：(1.0-1.5)；所述反应的温度为-100℃～-30℃，反应的时间为0.2-3小时，反应的溶剂为有机溶剂；
16、步骤(2)中，所述碱为二异丙基氨基锂，所述甲酰化试剂为n,n-二甲基甲酰胺，所述化合物1、碱和甲酰化试剂的当量比为1：1.0-1.5))：(1.0-1.5)；所述反应的温度为-100℃～-30℃，反应的时间为0.2-3小时，反应的溶剂为有机溶剂。
17、进一步地，所述二异丙基氨基锂是由二异丙胺和正丁基锂反应得到的产物。
18、进一步地，步骤(1)中，所述化合物1、碱和三甲基氯硅烷的当量比为1：(1.1-1.15)：1.1，所述反应的温度为-90～-60℃，反应的时间为0.5-2小时，所述有机溶剂为四氢呋喃；
19、步骤(2)中，所述化合物1、碱和甲酰化试剂的当量比为1：(1.1-1.15)：1.25；所述反应的温度为-90～-60℃，反应的时间为0.5-2小时，所述有机溶剂为四氢呋喃。
20、进一步地，步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：加酸性水溶液淬灭，分液，取水相用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，减压浓缩，得到化合物3。
21、本专利技术制备6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法具有以下有益效果：
22、1、本专利技术方法采用的起始原料便宜易得，成本低廉；
23、2、本专利技术方法反应条件温和，步骤简单；
24、3、本专利技术方法所得产物收率和纯度高，适合放大生产，应用前景广阔。
25、显然，根据本专利技术的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本专利技术上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
26、以下通过实施例形式的具体实施方式，对本专利技术的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本专利技术上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本专利技术上述内容所实现的技术均属于本专利技术的范围。
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1.一种制备6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵中的一种或两种以上的混合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氟化试剂为氟化钾和四丁基氟化铵的混合物，所述化合物3、氟化钾和四丁基氟化铵的当量比为1：(1.2-2.0)：(0-0.1)，优选为1：2：(1.5-1.7)：0.01。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在缓冲试剂的存在下进行的，所述化合物3与缓冲试剂的当量比为1：(1.5-2.5)；优选地，所述缓冲试剂为磷酸二氢钠或其水合物，所述化合物3与缓冲试剂的当量比为1：2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：静置分液，加入甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，垫硅胶过滤，收集滤液，减压浓缩，加入乙酸乙酯，升温搅拌溶清，加入石油醚，降温至0～5℃，过滤，得到化合物4。
6.根据权利要求1-5任一项所
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，所述碱为二异丙基氨基锂、双(三甲基硅基)氨基锂、双(三甲基硅基)氨基钠中的一种或两种以上的混合物，所述甲酰化试剂为N,N-二甲基甲酰胺、N-甲基-N-苯基甲酰胺或甲酸氰甲酯。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述碱为二异丙基氨基锂，所述化合物1、碱和三甲基氯硅烷的当量比为1：(1.0-1.5)：(1.0-1.5)；所述反应的温度为-100℃～-30℃，反应的时间为0.2-3小时，反应的溶剂为有机溶剂；
9.根据权利要求8所述的方法，其特征在于，步骤(1)中，所述化合物1、碱和三甲基氯硅烷的当量比为1：(1.1-1.15)：1.1，所述反应的温度为-90～-60℃，反应的时间为0.5-2小时，所述有机溶剂为四氢呋喃；
10.根据权利要求6所述的方法，其特征在于，步骤(2)中，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：加酸性水溶液淬灭，分液，取水相用甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，减压浓缩，得到化合物3。
...【技术特征摘要】
1.一种制备6-溴-3-氟-2-吡啶甲醛的方法，其特征在于，所述方法包括以下步骤：
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述氟化试剂为氟化钾、氟化铯、四丁基氟化铵中的一种或两种以上的混合物；
3.根据权利要求2所述的方法，其特征在于，所述氟化试剂为氟化钾和四丁基氟化铵的混合物，所述化合物3、氟化钾和四丁基氟化铵的当量比为1：(1.2-2.0)：(0-0.1)，优选为1：2：(1.5-1.7)：0.01。
4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应是在缓冲试剂的存在下进行的，所述化合物3与缓冲试剂的当量比为1：(1.5-2.5)；优选地，所述缓冲试剂为磷酸二氢钠或其水合物，所述化合物3与缓冲试剂的当量比为1：2。
5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于，所述反应结束后，还包括以下提纯步骤：静置分液，加入甲基叔丁基醚萃取，收集有机相，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，垫硅胶过滤，收集滤液，减压浓缩，加入乙酸乙酯，升温搅拌溶清，加入石油醚，降温至0～5℃，过滤，得到化合物4。
6.根据权利要求1-5...
【专利技术属性】
技术研发人员：金海泉，陈红易，黄勇，付生军，郭鹏，
申请(专利权)人：爱斯特成都生物制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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