【技术实现步骤摘要】
磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用
[0001]本专利技术涉及生物医药
,尤其是涉及一种磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂及其制备方法与应用。
技术介绍
[0002]神经氨酸酶是分布于流感病毒被膜上的一种糖蛋白,在病毒感染时水解宿主细胞表面的唾液酸与糖蛋白之间糖苷键,促使成熟的病毒从被感染的细胞表面释放出来从而继续感染新的细胞。同时可阻止子代病毒粒子从宿主细胞释放后发生凝聚,还可水解呼吸道黏膜中的唾液酸,从而阻止子代病毒颗粒灭活,促进病毒在呼吸道中的传播,在病毒的复制和感染周期中发挥了重要作用,因此神经氨酸酶是抗流感病毒药物研发设计的重要靶点之一。
[0003]目前,美国FDA批准的抗流感病毒的药物仅有6个,2个M2质子通道抑制剂(金刚烷胺和金刚乙胺)、3个神经氨酸酶抑制剂(扎那米韦、奥司他韦和帕拉米韦)和1个Cap
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依赖型核酸内切酶抑制剂(巴洛沙韦)。以神经氨酸酶为靶点开发的抗流感病毒药物根据结构可分为以下几类:酰腙类、噻吩类、二氢呋喃香豆素类、噁二唑类、三唑类、草酰胺类以及一些天然产物等。
[0004]近年来,由于神经氨酸酶抑制药物广泛应用于临床,己经有耐药病毒株出现,例如H5N1
‑
H274Y突变型,由于其组氨酸残基突变为酪氨酸残基使得其神经氨酸酶Glu276形成的疏水口袋被干扰,这种突变阻止了奥司他韦结合所需的构象变化,阻碍了奥司他韦酸与活性口袋发生疏水性结合,从而大大降低了神经氨酸酶对奥司他韦的敏感性,从而影响药物对酶的结合力,而且扎那米 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
1.一种磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂,其特征在于,该抑制剂具有式(Ⅰ)或式(
Ⅴ
)所示的化学结构式:其中,式(Ⅰ)和式(
Ⅴ
)中的R1均选自如下结构式中的任意一种:(X=F、Cl、Br或I)、(X=F、Cl、Br或I)、(X=F、Cl、Br或I)、(X=F、Cl、Br或I)、
上述各结构式中表示R基团与酰胺基团或硫相连接。2.根据权利要求1所述的一种磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂,其特征在于,所述R1选自如下结构式中的任意一种:选自如下结构式中的任意一种:3.根据权利要求2所述的一种磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂,其特征在于,所述抑制剂的化学结构式选自如下结构式中的一种:
4.一种如权利要求1
‑
3任一项所述的磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,所述磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂具有式(Ⅰ)所示的化学结构式,具体步骤如下:(1a)将磺胺二甲嘧啶、单乙酯酰氯和无水碳酸钾形成第一反应体系,反应后经第一后处理得到式(Ⅱ)中间体;(2a)取步骤(1a)得到的式(Ⅱ)中间体溶于有机溶剂A中,加入氢氧化钾形成第二反应体系,反应后经第二后处理得到式(Ⅲ)中间体;(3a)取步骤(2a)得到的式(Ⅲ)中间体溶于有机溶剂B中,加入取代苯胺、1
‑
羟基苯并三唑和1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐形成第三反应体系,反应后经第三后处理得到式(Ⅰ)所示的磺胺二甲嘧啶类抑制剂。5.根据权利要求4所述的一种磺胺二甲嘧啶类神经氨酸酶抑制剂的制备方法,其特征在于,步骤(1a)中,采用无水K2CO3作为缚酸剂,在反应体系中加入有机溶剂DMF,所述第一反应体系温度为0
‑
60℃,反应时间为4
‑
8h,所述磺胺二甲嘧啶、单乙酯酰氯、无水碳酸钾和有机溶剂DMF的添加量比为(20
‑
30)mmol:(30
‑
45)mmol:(30
‑
45)mmol:(20
‑
200)mL;步骤(2a)中,采用氢氧化钾进行水解,所述有机溶剂A为乙醇,所述第二反应体系温度为0
‑
40℃,反应时间为2
‑
6h,所述式(Ⅱ)中间体、氢氧化钾和有机溶剂A的添加量比为(10
‑
30)mmol:(30
‑
90)mmol:
(80
‑
160)mL;步骤(3a)中,所述有机溶剂B为乙酸乙酯、二氯甲烷、甲醇、乙醇或DMF,所述第三反应体系温度为0
‑
60℃,反应时间为2
‑
12h,所述取代苯胺、式(Ⅲ)中间体、1
‑
羟基苯并三唑、1
‑
(3
‑
二甲氨基丙基)
‑3‑
乙基碳二亚胺盐酸盐和有机溶剂B的添加量比为5mmol:(6
‑
7.5)mmol:(10
‑
12.5)mmol:(17.5
‑
20)mmol:(20<...
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