一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法技术

本发明专利技术涉及一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，属于药物合成技术领域。为了解决降低后处理难度的问题，提供一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，该方法包括在有机溶剂中，将(S)

【技术实现步骤摘要】
一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法


[0001]本专利技术涉及一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，属于药物中间体制备领域。

技术介绍

[0002]阿托伐他汀钙(Atorvastatin calcium)为他汀类血脂调节药，阿托伐他汀钙主要作用部位在肝脏，通过对人体羟甲戊二酰辅酶A(HMG
‑
CoA)还原酶的抑制作用，减少细胞内游离胆固醇的合成，降低密度脂蛋白受体合成，使血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平降低，是辉瑞公司生产研发的药品，它被批准用于合并饮食疗法降低高胆固醇水平。
[0003]专利文献CN101838221A中公开一种阿伐他汀中间体(R)
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)
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氰基
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羟基丁酸乙酯的制备方法，该方案中先经过氰化钠开环，然后使用氯化氢乙醇溶液醇解，再将S型环氧氯丙烷与硫酸及氰化钠反应，得到中间产物(S)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基工腈粗品，通过精馏得到目标产物，但是该方案中氰化钠用量较大，容易产生大量废水，难于处理，另外废水中的硫酸钠较为饱和，分层时容易发生乳化，加大分层困难，其合成路线如下所示：
[0004][0005]专利文献CN108774135A中公开了一种合成高含量(S)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁腈的方法，该方案中以(S)
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环氧氯丙烷为原料与氰化氢在碱性催化剂的催化下发生反应，得到粗品后经碱化精馏得到目标产物，但是该方案中同样需要大量的氰化氢气体作为反应原料才能使反应顺利进行，合成过程中产生的副产物较多，对产物收率与产物纯度有影响。
[0006]从以上文献中可以看出其共同存在的缺点是生产过程中容易产生大量的副产物，后处理成本高，并且产物收率容易受到影响。
[0007]因此，目前亟需寻找一种副产物产生较少、产物纯度较高的合成方法。

技术实现思路

[0008]本专利技术针对以上现有技术中存在的缺陷，提供一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，解决的问题是减少有害副产物生成，降低后处理成本。
[0009]本专利技术的目的是通过以下技术方案得以实现的，一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，该方法包括以下步骤：
[0010]S1：在有机溶剂中，将(S)
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)
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氯
‑3‑
羟基丁腈在酸的催化下生成亚氨基酯盐酸盐；
[0011]S2：在有机溶剂中，将亚氨基酯盐酸盐水解，过滤氯化铵后，得到(S)
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(
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)
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氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯；
[0012]S3：在缓冲液中，将(S)
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(
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)
‑4‑
氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯在卤醇脱卤酶的作用下脱去卤素，再与三甲基氰硅烷反应，分离纯化后得到(S)
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(
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)
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氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯。
[0013]本专利技术以(S)
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)
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氯
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羟基丁腈为起始原料，通过Pinner反应生成亚氨基酯
盐酸盐，反应完成后经负压蒸馏除去反应体系中未参与反应的氯化氢与有机溶剂，再进行水解反应并除去生成的氯化铵后，得到中间化合物(S)
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)
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氯
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羟基丁酸乙酯，将缓冲液与三甲基氰硅烷混合后以此为基使(S)
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)
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氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯与卤醇脱卤酶反应生成最终产物(S)
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(
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)
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氰基
‑3‑
羟基丁酸乙酯。
[0014]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S1步骤中有机溶剂需选用无水溶剂。
[0015]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述无水溶剂可选用甲醇、苯或氯仿等其中一种。作为最优选，选用氯仿作为溶剂时醇解的速度较快。
[0016]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S1步骤中酸性催化剂选用氯化氢气体。作为最优选，通入干燥的氯化氢气体作为反应催化剂。
[0017]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S1步骤中通入氯化氢时反应温度为
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5～0℃，反应温度高于0℃时，Pinner盐会分解为酰胺和烷基卤代烷。作为最优选，反应温度为
‑
3℃时反应速率较大，副产物生成较少。
[0018]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S2步骤中有机溶剂可选用甲醇、无水乙醇或异丙醇等其中一种。作为最优选，选用甲醇作为反应溶剂时溶剂速度较快，副产物生成较少。
[0019]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S2步骤中水解反应温度为50～80℃。作为最优选，水解反应温度为70℃时反应速率较大。
[0020]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S2步骤中水解反应时间为6～10h。作为最优选，水解反应时间为6h时反应收率较大，超过6h则反应收率增长曲线逐渐平缓。
[0021]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S3步骤中卤醇脱卤酶与(S)
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氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯的摩尔质量比为0.1～0.2：1。作为最优选，卤醇脱卤酶与(S)
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)
‑4‑
氯
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羟基丁酸乙酯的摩尔质量比为0.1：1时反应收率较大，继续添加卤醇脱卤酶则反应收率增长曲线逐渐平缓。
[0022]在上述阿托伐他汀钙中间体的合成方法中，作为优选，所述S3步骤中反应pH值为6.8～7.0。作为最优选，pH值为6.8时，反应较为平缓。
[0023]综上所述，本专利技术与现有技术相比，具有以下优点：
[0024]本专利技术中通过卤化脱卤酶对反应进行催化，相较于传统的化学合成法，生物催化法无需使用过量氢氰酸作为反应催化剂，并且本专利技术中通过TMSCN替代氢氰酸对反应进行催化，能够降低生产难度。减少副产物的生成，同时使用生物催化法的产物收率也较高。
附图说明
[0025]图1为本专利技术合成路线。
具体实施方式
[0026]下面通过具体实施例，对本专利技术的技术方案作进一步具体的说明，但是本专利技术并不限于这些实施例。
[0027]实施例1
[0028]三口烧瓶中加入100ml氯仿，降温至本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤：S1：在有机溶剂中，将(S)
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氯
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羟基丁腈在酸的催化下生成亚氨基酯盐酸盐；S2：在有机溶剂中，将亚氨基酯盐酸盐水解，过滤氯化铵后，得到(S)
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氯
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羟基丁酸乙酯；S3：在缓冲液中，将(S)
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氯
‑3‑
羟基丁酸乙酯在卤醇脱卤酶的作用下脱去卤素，再与三甲基氰硅烷反应，分离纯化后得到(S)
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氰基
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羟基丁酸乙酯。2.根据权利要求1所述的一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，其特征在于：所述S1步骤中有机溶剂需选用无水溶剂。3.根据权利要求2所述的一种阿托伐他汀钙中间体的生物制备方法，其特征在于：所述无水溶...

【专利技术属性】
技术研发人员：李锡伦，罗威，石利平，李大伟，熊加伟，
申请(专利权)人：江苏福瑞康泰药业有限公司，
类型：发明
国别省市：