N-叔丁氧羰基-L-谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法技术

本申请提供一种N

【技术实现步骤摘要】
N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法


[0001]本申请涉及制药领域，尤其涉及一种N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法。

技术介绍

[0002](2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯，CAS#328086
‑
57
‑
3，是N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯的一种衍生物，可用于生产(S)
‑2‑
(Boc
‑
氨基)
‑3‑
[(S)
‑2‑
氧代
‑3‑
吡咯烷基]丙酸甲酯，CAS#328086
‑
60
‑
8，后者是治疗新型冠状病毒的药物奈玛特韦的关键中间体。具体结构式如下：，，(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯，CAS#328086
‑
57
‑
3，通常采用N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯与溴乙腈来合成，相关技术专利如下：CN115073347权利要求书明确写出N
‑
叔丁氧羰基
‑
Lr/>‑
谷氨酸二甲酯与溴乙腈反应得到(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯；采用同样方法的专利还包括：CN114149415（第74页）；CN114456211（第7页）；CN110354248（第8页）；CN114230504还是采用相同的原料，但是将合成方法改为了使用连续流技术。
[0003]研究一种新的制备(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯的方法，以避免使用溴乙腈、氯乙腈、碘乙腈类似的卤素取代的乙腈作为原料，成为亟待解决的问题。

技术实现思路

[0004]本申请的目的在于提供一种N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，
以解决上述问题。
[0005]为实现以上目的，本申请采用以下技术方案：一种N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法， 包括：在保护气氛下向反应容器中加入六甲基二硅氮烷溶液，降温至第一温度后滴加正丁基锂，滴加完毕后升温至第二温度进行第一反应，然后滴加N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯溶液，进行第二反应后滴加2
‑
溴
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷溶液或2
‑
溴甲基
‑
1,3
‑
二氧戊烷溶液，然后进行第三反应和第一后处理得到第一中间体；将所述第一中间体与盐酸羟胺进行第二反应，然后进行第二后处理得到第二中间体；所述第二中间体进行脱水反应，然后进行第三后处理得到(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯。
[0006]优选地，所述第一温度为
‑
45℃~
‑
35℃，所述第二温度为5
‑
15℃，所述第一反应的反应时间为0.5
‑
2h。
[0007]优选地，所述第二反应和所述第三反应的时间各自独立的为1
‑
3h。
[0008]优选地，所述第一后处理包括：将反应体系降温至0℃，滴加盐酸水溶液进行淬灭，有机相经过分液、浓缩、干燥得到所述第一中间体。
[0009]优选地，所述入六甲基二硅氮烷溶液、所述N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯溶液、所述2
‑
溴
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷溶液、所述2
‑
溴甲基
‑
1,3
‑
二氧戊烷溶液的溶剂均为四氢呋喃。
[0010]优选地，所述第一中间体与所述盐酸羟胺在甲醇存在条件下，分批加入氢氧化钠后进行所述第二反应。
[0011]优选地，所述第二反应的温度为20
‑
30℃，时间为5
‑
10h。
[0012]优选地，所述第二后处理包括：将反应体系与冰水混合物混合，搅拌使得产物析出，固液分离、干燥得到所述第二中间体。
[0013]优选地，所述脱水反应包括：将所述第二中间体与醋酸酐混合，逐步升温至125
‑
135℃，连续去除副产物醋酸，反应2
‑
4h。
[0014]优选地，所述第三后处理包括：将反应体系降温至20
‑
30℃，然后与冰水混合物混合，析出固体后固液分离、干燥，然后使用体积比为1：10的乙酸乙酯和正庚烷混合溶剂进行重结晶。
[0015]与现有技术相比，本申请的有益效果包括：本申请提供的N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，使用N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯为原料，与2
‑
溴
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷反应，再与盐酸羟胺反应，最后进行脱水反应，合成了(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯。不使用溴乙腈、氯乙腈、碘乙腈类似的卤素取代的乙腈作为原料。
附图说明
[0016]为了更清楚地说明本申请实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本申请的某些实施例，因此不应被看作是对本申请范围的限定。
[0017]图1为实施例1所得(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯的氢谱图。
具体实施方式
[0018]如本文所用之术语：“由
……
制备”与“包含”同义。本文中所用的术语“包含”、“包括”、“具有”、“含有”或其任何其它变形，意在覆盖非排它性的包括。例如，包含所列要素的组合物、步骤、方法、制品或装置不必仅限于那些要素，而是可以包括未明确列出的其它要素或此种组合物、步骤、方法、制品或装置所固有的要素。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于， 包括：在保护气氛下向反应容器中加入六甲基二硅氮烷溶液，降温至第一温度后滴加正丁基锂，滴加完毕后升温至第二温度进行第一反应，然后滴加N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯溶液，进行第二反应后滴加2
‑
溴
‑
1,1
‑
二甲氧基乙烷溶液或2
‑
溴甲基
‑
1,3
‑
二氧戊烷溶液，然后进行第三反应和第一后处理得到第一中间体；将所述第一中间体与盐酸羟胺进行第二反应，然后进行第二后处理得到第二中间体；所述第二中间体进行脱水反应，然后进行第三后处理得到(2S,4R)
‑2‑
((叔丁氧基羰基)氨基)
‑4‑
(氰基甲基)戊二酸二甲酯。2.根据权利要求1所述的N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一温度为
‑
45℃~
‑
35℃，所述第二温度为5
‑
15℃，所述第一反应的反应时间为0.5
‑
2h。3.根据权利要求1所述的N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第二反应和所述第三反应的时间各自独立的为1
‑
3h。4.根据权利要求1所述的N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
谷氨酸二甲酯衍生物的制备方法，其特征在于，所述第一后处理包括：将反应体系降温至0℃，滴加盐酸水溶液进行淬灭，有机相经过分液、浓缩、干燥得到所述第一中间体。5.根据权利要求1所述的N
‑
叔丁氧羰基
‑
L
‑
...

【专利技术属性】
技术研发人员：张浩，郝振，宋康，杨杰，李怀德，
申请(专利权)人：阜阳欣奕华制药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：