一种拉罗替尼中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种拉罗替尼中间体的制备方法，属于药物化学合成技术领域，具体涉及中间体(R)

【技术实现步骤摘要】
一种拉罗替尼中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，公开了一种拉罗替尼中间体(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法。

技术介绍

[0002]拉罗替尼是一种广谱抗癌药，在2018年年底被FDA批准在美国上市。该抗癌药可以用于治疗携带NTRK基因融合的局部晚期或转移性实体瘤的成人和儿童患者。人体神经营养因子受体酪氨酸激酶(NTRK)家族包括TRKA、TRKB 和TRKC三种蛋白，它们分别由NTRK1、NTRK2和NTRK3这三种基因编码。此款抗癌药则是通过抑制信号通路中的NTRK，来阻断上述过程。研究显示，极大部分的实体瘤都存在NTPK基因融合现象，所以此款药物对多种实体瘤有不错的疗效。拉罗替尼的结构如下所示：
[0003][0004]其中，(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷是合成拉罗替尼过程中的关键中间体，结构如下：
[0005][0006]目前已公开的方法中，该化合物的合成均需要通过手性色谱或手性试剂拆分消旋体得到，例如专利CN108218754A、CN102224153A、US2014371217A1、 CN111302997A等，这些合成工艺均存在步骤繁琐、收率低、合成成本高昂等问题，难以用于工业化生产。
[0007]现有技术中公开了拉罗替尼的制备方法，其中WO2016077841A1公开了以5
‑
氯
‑3‑
硝基吡唑并[1,5
‑<br/>a]嘧啶为原料，与(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷发生取代反应得到关键中间体，再经过还原，缩合，取代得到拉罗替尼。该方法由于纯化操作复杂，使用的中间体成本较高，整个路线工业化成本高。
[0008]专利CN107987082A将(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷和中间体的缩合放到最后一步反应，有效降低了生产成本，适合医药工业化生产。
[0009]CN108101820A公开了一种手性吡咯烷的合成工艺及中间体，具体包括化合物(II)在手性催化剂和当量的还原剂硼烷的二甲硫醚的作用下得到目标化合物 (III)，再经多步反应得到化合物(IV)。由于该反应使用了过量的硼烷试剂，反应放大时易释放出恶臭的二甲硫醚气体，对环境不友好，更不利于生产的劳动保护。同时由于淬灭时放热剧烈，反应存在较大的安全隐患，不利于工业化生产。
[0010][0011]另外，CN109354578A公开了一种替尼中间体以及替尼的合成方法，具体包括由化合物(II)在下式R
‑
DPEN
‑
Ru络合物催化作用下，通过转移氢化反应制备化合物(III)。由于该反应催化剂使用了价格高昂的贵金属钌，且反应转化数最高仅200，生产成本高，难以用于工业化生产。
[0012][0013]总结现有技术方案中，中间体(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的合成一直存在合成工艺复杂，成本高昂的问题，因而这也导致拉罗替尼的制备成本高昂。为简化工艺，提高生产效率，发展一种高效绿色且成本低廉的制备拉罗替尼及其中间体的方法，具有十分重要的意义。

技术实现思路

[0014]本专利技术提供一种拉罗替尼及其中间体(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷的制备方法，该方法以手性的过渡金属配体络合物为催化剂，以氢气作氢源，能够在温和的条件下实现拉罗替尼的手性制备，具有配体廉价易得，反应简洁，收率高、对映选择性好、成本低、绿色环保等优点。
[0015]本专利技术提供的合成路线如下：
[0016][0017]具体地，本专利技术通过以下技术方案来实现：
[0018]首先，本专利技术提供了一种式(III)化合物的制备方法，由式(II)所示化合物在过渡金属催化剂的存在下，通过金属的不对称催化氢化得到手性醇(III)，其反应方程式为：
[0019][0020]所述不对称催化氢化步骤中，所述过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：
[0021][0022]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，过渡金属优选为铱，金属盐优选地为[Ir(COD)Cl]2；所述配体选自L3、L6和L15，具有以下R和Ar基团组合的化合物：L3:Ar＝Ph,R＝tBu；L6:Ar＝4
‑
MeC6H4,R＝
t
Bu；L15:Ar＝3, 5
‑
(
t
Bu)2C6H3。
[0023]本专利技术提供的不对称催化氢化反应的体系为均相体系。
[0024]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述均相催化氢化反应溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物，优选醇类溶剂。
[0025]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物。
[0026]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述反应的温度为 20
‑
80摄氏度，更优选30
‑
60摄氏度；所述反应的氢气压力为1
‑
10Mpa，更优选 3
‑
5Mpa；反应时间为2
‑
24小时。
[0027]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述化合物(II)与催化剂的摩尔比为5mmol：0.01
‑
1nmol。
[0028]本专利技术还提供了一种拉罗替尼中间体的制备方法，其合成路线为：
[0029][0030]具体地包含以下步骤：1)以2,5
‑
二氟溴苯为原料，将其溶于合适的溶剂中，加入异丙基氯化镁，生成格氏试剂，再与N
‑
Boc
‑
吡咯烷酮进行反应得到化合物 (II)；2)在手性催化剂下，采用前述的制备方法对化合物(II)进行不对称催化氢化还原得到手性醇化合物(III)；3)手性醇(III)在合适的条件下发生分子内环化，得到高光学活性的重要中间体(R)
‑2‑
(2,5
‑
二氟苯基)吡咯烷(IV)；4) 式(IV)化合物和式(V)化合物发生取代反应得到拉罗替尼中间体VI。
[0031]本专利技术还提供一种下式化合物(IV)的制备方法，由式(I)化合物合成拉罗替尼重要中间体(IV)的合成路线包括：
[0032][0033]具体地，在“一锅”反应中完成，具体包本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种式(III)化合物的制备方法，其特征在于，由式(II)所示化合物在过渡金属催化剂的存在下，通过金属的不对称催化氢化得到手性醇(III)，其反应方程式为：所述不对称催化氢化步骤中，所述过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：2.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应所使用的溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、乙酸乙酯、正己烷、二氯甲烷、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、二甲苯、1,4
‑
二氧六环、甲基叔丁基醚的一种或者任意比例的混合物。3.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述不对称催化氢化反应所使用的所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、甲醇钠、甲醇钾的一种或任意比例的混合物。4.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应，化合物(II)与催化剂的摩尔比为5mmol：0.01
‑
1nmol。5.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的反应温度为20
‑
80
摄氏度。6.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的压力为1
‑
10Mpa；所述不对称氢化反应时间为2
‑
24小时。7.根据权利要求1的制备方法，其特征在于，所述过渡金属优选为铱，金属盐优选地为[Ir(COD)Cl]2；所述配体选自L3、L6和L15，具有以下R和Ar基团组合的化合物：L3:Ar＝Ph,R＝tBu；L6:Ar＝4
‑
MeC6H4,R...

【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，高爽，丁小兵，刘创基，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：