一种2-氯芳香胺类化合物的合成方法技术

本发明专利技术公开了一种2

【技术实现步骤摘要】
一种2
‑
氯芳香胺类化合物的合成方法


[0001]本专利技术属有机化学领域，涉及到一种2
‑
氯代芳香胺类化合物的合成方法。

技术介绍

[0002]2‑
氯代芳香胺类化合物(I)是一类重要的有机化合物，广泛存在于一些材料，染料，药物和天然产物中。该类化合物具有重要的生物活性，已被用作抗癌药物，黏多糖贮积症药(J.Med.Chem.2011，54，4092)和癫痫和神经性疼痛(J.Med.Chem.2010，53，887)，5
‑
HT1F受体激动剂(Bioorg.Med.Chem.Lett.2015，25，4337)、B
‑
Raf抑制剂(WO2011025938)和胰岛素受体酪氨酸激酶激活剂(J.Med.Chem.2008，51，6173)，同时该类化合物也可以作为重要的合成子和中间体参与反应(Chem.Rev.2014，114，9219)。因此，该类化合物的合成在药物化学以及有机合成化学领域得到了广泛的关注。
[0003]芳香胺类化合物的氯代反应受到了广泛的研究。芳香胺类化合物与氯代试剂直接发生亲电反应可以合成2
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氯芳香胺类化合物(Org.Lett.2021，23，3015)。芳香胺类化合物通过引入导向基团，于低温下邻位锂化氯化，也可以制备2
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氯芳香胺类化合物(Chem.Rev.1990，90，879)。此外，芳香胺类化合物经氧化氯化的策略也成功合成了2
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氯芳香胺类化合物(Asian J.Org.Chem.2019，8，1380)。上述方法反应条件苛刻，操作复杂，区域选择性不高，底物兼容性差，难于实现大规模化制备，其反应式如下：
[0004][0005]最近，通过催化的策略合成2
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氯芳香胺类化合物的反应被相继报道。2006年，首次实现了金属钯催化的2
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氯芳香胺类化合物的合成，此后还发展了其它过渡金属催化的方法(J.Am.Chem.Soc.2006，128，7416)。该方法可以获得优异的邻位选择性，但需要使用价格昂贵的金属催化剂，操作复杂，限制了其广泛使用，其反应式如下：
[0006][0007]与金属催化相比，有机催化具有诸多优势，比如成本低，操作简便，环境污染小等，因此发展有机催化合成2
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氯芳香胺类化合物成了研究热点。2019年，首次实现了以铵盐为催化剂，二氯二甲基海因为氯代试剂的有机催化合成2
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氯芳香胺类化合物(Angew.Chem.Int.Ed.2016，55，16101)。此后，还报道了以硒醚为催化剂，N
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氯代丁二酰胺为氯代试剂的方法合成2
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氯芳香胺类化合物，区域选择性差(J.Org.Chem.2020，85，13895)。虽然有机催化的2
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氯芳香胺类化合物的合成取得了较大的进展，但是氯代试剂和催化剂的成本仍然限制了其在工业化中的广泛应用，其反应式如下：
[0008]
技术实现思路

[0009]本专利技术的目的在于克服现有技术的不足，提供一种操作简便，低成本，高收率，环境友好且有利于大规模制备2
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氯芳香胺类化合物(I)的方法。
[0010]本专利技术提供了一种2
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氯芳香胺类化合物的合成方法，包括以下步骤：在有机胺(III)存在下，芳香胺类化合物(II)与氯代试剂(IV)在有机溶剂中于温和条件下进行反应，其反应式如下：
[0011][0012]其中，R为氢，酰基，磺酰基；R
′
为供电子取代基(如甲基，甲氧基和苯基等)或吸电子取代基(如氟，氯和酯基等)，芳环为苯环、萘环、呋喃、吡咯、噻吩、吡啶等。
[0013]本专利技术所用的有机胺为伯胺(如：叔丁胺、环己胺、乙胺等)、仲胺(如：二甲胺、二异丙胺、二环己胺等)、叔胺(如：三甲胺、三乙胺、二异丙基乙胺等)，化合物(II)与有机胺(III)的摩尔比为1∶0.01～1.5，优选1∶0.1.
[0014]本专利技术所用的溶剂为非质子性溶剂，可以是芳香烃(如苯、甲苯、二甲苯等)、卤代烃(四氯化碳、二氯甲烷等)、烷烃类化合物(正己烷、正戊烷、环己烷等)，醚类化合物(乙醚、甲基叔丁基醚等)中的一种或几种，优选溶剂为甲苯。
[0015]本专利技术所用的氯代试剂为磺酰氯，化合物(II)与氯代试剂(IV)的摩尔比为1∶1～5，优选1∶2.
[0016]本专利技术的反应温度为
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20～50℃，优选25℃。
[0017]本专利技术的反应时间为0.5～72小时，优选24小时。
[0018]本专利技术中化合物(II)的浓度为0.01～0.5mol/L，优选0.1mol/L。
[0019]本专利技术克服了现有技术的诸多不足，收率和邻位选择性高、成本低、操作简便、环境友好，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
[0020]benzyl(2
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chlorophenyl)carbamate(I)的制备：
[0021]实施例1
[0022]将苯基氨基甲酸苄酯(II)(2.27g，10mmol)、二异丙胺(III)(0.14ml，1mmol)和甲苯(80ml)置于反应瓶中，于25℃下反应，反应过程中不断滴加磺酰氯(IV)(1.6ml，10mmol)，待磺酰氯滴加完毕后，继续反应4小时。加入水(10ml)，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(60ml)，有机层用水(25ml
×
2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，柱层析(PE/EA＝20∶1)得到2
‑
氯苯基氨基甲酸苄酯(I)2.48g，收率95％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ5.24(s，2H)，7.01(dt，J＝4.0，8.0Hz，1H)，7.24(s，1H)，7.28(t，J＝8.0Hz，1H)，7.34
‑
7.45(m，6H)，8.21
(d，J＝8.0Hz，1H)；
13
C NMR(100MHz，CDCl3)δ153.1，137.1，134.7，129.2，128.8，128.6，128.5，127.9，123.9，122.1，119.9，67.4.
[0023]实施例2
[0024]将化合物苯基氨基甲酸苄酯(II)(2.27g，10mmol)、二异丙胺(III)(0.14ml，1mmol)和甲苯(80ml)置于反应瓶中，于0℃下反应，反应过程中不断滴加磺酰氯(IV)(1.6ml，10mmol)，待磺酰氯滴加完毕后，继续反应24小时。加入水(10ml)，减压蒸除溶剂，加入乙酸乙酯(60ml)，有机层用水(25ml
×
2)洗涤。无水硫酸钠干燥后，回收乙酸乙酯，柱层析得到2
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氯苯基氨基甲酸苄酯(I)2.53g，收率97％。
[0025]tert
‑...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种2
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氯芳香胺类化合物的合成方法，其特征在于，所述合成方法反应式如下：其中，R为氢、酰基或磺酰基；R
′
为供电子取代基或吸电子取代基；所述合成方法的具体步骤为：在有机胺(Ⅲ)催化下，芳香胺类化合物(II)与氯代试剂(IV)在有机溶剂中于温和条件反应制得2
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氯芳香胺类化合物(I)。2.根据权利要求1所述的2
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氯芳香胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述芳香胺类化合物为苯胺、萘胺、噻吩胺、吡咯胺、呋喃胺或吡啶胺。3.根据权利要求1所述的2一氯芳香胺类化合物的合成方法，其特征在于：所述有机胺为伯胺或仲胺或叔胺；所述芳香胺类化合物(II)与所述有机胺(Ⅲ)的摩尔比为1∶0.01～1.5。4.根据权利要求1所述的2
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【专利技术属性】
技术研发人员：熊小东，刘青青，蒋丽萍，王新哲，
申请(专利权)人：南昌大学，
类型：发明
国别省市：