一种多西他赛四元环开环产物的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种多西他赛四元环开环产物的制备方法，属于抗癌药品制备技术领域，其技术方案包括以下步骤：步骤S1、将多西他赛用二氯甲烷溶清，加入四氯化锡的二氯甲烷溶液，搅拌反应，反应结束之后，在反应液中加入碳酸钾溶液，继续搅拌，萃取收集有机相，最后浓缩有机相；步骤S2、以硅胶正相柱对有机相进行柱层析纯化，之后收集产物，最后将产物浓缩得浓缩物；步骤S3、将浓缩物进行制备液相纯化收集目标段，浓缩得到白色固体，抽滤、干燥得目标产物，本发明专利技术的优点是通过开环反应设计制备多西他赛RO

【技术实现步骤摘要】
一种多西他赛四元环开环产物的制备方法


[0001]本专利技术涉及抗癌药品制备
，尤其涉及一种多西他赛四元环开环产物的制备方法。

技术介绍

[0002]多西他赛是目前广泛研究应用的一种新型紫杉烷类抗肿瘤药物,在临床上被广泛地应用于卵巢癌、乳腺癌、非小细胞肺癌和其它多种癌症的治疗。其主要药理是：多西他赛作用在癌细胞内，多西他赛和癌细胞中的微管蛋白结合，促进微管聚合成形成非功能性的微管，从而影响癌细胞的有丝分裂，达到抑制癌细胞增殖的目的。
[0003]目前有申请号为CN111138386A的中国专利公开了一种多西他赛的半合成方法，其是先将10
‑
DABⅢ上7位和10位碳上的羟基用氯甲酸
‑
2，2，2
‑
三氯乙酯保护得到中间体Ⅰ，中间体Ⅰ再与五元环侧链缩合反应得到中间体Ⅱ，中间体Ⅱ在盐酸的作用下开环脱去五元环侧链上的保护基制得中间体Ⅲ，中间体Ⅲ在酸性条件下脱去Troc保护基得到多西他赛。其主要是通过五元环开环的手段，得到目标产物。
[0004]多西他赛的杂质种类较多，其降解杂质尤为重要，对多西他赛类药物的研究有深远的影响。多西他赛的类似物紫杉醇已经有报道会存在四元环开环产物，并且在紫杉醇EP标准中进行了四元环开环杂质M(结构见式1)的控制。多西他赛和紫杉醇类似，推测也会存在四元环开环的产物。但多西他赛的各国标准中均未收载四元环开环的杂质，也未检索到相关文献报道。药物研究员在利用五元环开环的手段对多西他赛的四元环进行开环实验，但是最终产物中通过光谱仪检测，存在多西他赛、少量多西他赛中间体Ⅱ和中间体Ⅲ等杂质，由于多西他赛杂质和多西他赛结构类似，导致无法通过柱层析进行杂质的分离，研究员无法判断是否得到了多西他赛四元环开环杂质。
[0005]
技术实现思路

[0006]针对上述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种多西他赛四元环开环产物的
制备方法，其优点在于通过开环反应设计制备多西他赛RO
‑
2的反应路线，反应路线直接，反应条件容易达成，目前产物整体收率高。
[0007]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]一种多西他赛四元环开环产物，其结构式为：
[0009][0010]一种多西他赛四元环开环产物的制备方法，包括以下步骤：
[0011]步骤S1、将多西他赛用二氯甲烷溶清，加入四氯化锡的二氯甲烷溶液，搅拌反应，反应结束之后，在反应液中加入碳酸钾溶液，继续搅拌，萃取收集有机相，最后浓缩有机相；
[0012]步骤S2、以硅胶正相柱对有机相进行柱层析纯化，之后收集产物，最后将产物浓缩得浓缩物；
[0013]步骤S3、将浓缩物进行制备液相纯化收集目标段，浓缩得到白色固体，抽滤、干燥得目标产物；
[0014]制备反应的路线为：
[0015][0016]进一步的，在步骤S1中，二氯甲烷的用量与多西他赛的用量比例为20～30(V/W)。
[0017]进一步的，在步骤S1中，四氯化锡的二氯甲烷溶液的浓度为1mol/L。
[0018]进一步的，在步骤S1中，氯化锡的二氯甲烷溶液的用量与多西他赛的用量比例为0.25～0.3(V/W)。
[0019]进一步的，在步骤S1中，多西他赛和四氯化锡搅拌反应温度范围为10～15℃。
[0020]进一步的，在步骤S1中，多西他赛和四氯化锡搅拌反应时间范围为50～80min。
[0021]进一步的，在步骤S2中，在TLC监测下完成收集产物。
[0022]进一步的，在步骤S3中，以50％乙腈/水为纯化过程中使用的洗脱剂。
[0023]综上所述，本专利技术具有以下有益效果：
[0024]1.采用四氯化锡对多西他赛的四元环进行开环，反应路线直接最终产物单一，有利于目标产物收率和纯度。
[0025]2.反应温度和时间要求严格，其中S1反应温度和条件尤为重要，时间延长会转化成另一开环产物，以便最大程度完成目标产物的转化。
[0026]3.由于目标产物在正相层析系统中与原料多西他赛的性质基本一致，在反相层析系统中又与同类开环产物性质一致，导致目前产物无法分离，所以专利技术采用正相加反相先后进行的方式，将目标产物有效地分离，大大提高目标产物的纯化度。
附图说明
[0027]图1为本专利技术实施例1所得多西他赛四元环开环产物的HPLC图谱。
[0028]图2为本专利技术实施例1所得多西他赛四元环开环产物的MS图谱。
[0029]图3为本专利技术实施例1所得多西他赛四元环开环产物的1H NMR图谱。
[0030]图4为本专利技术实施例1所得多西他赛四元环开环产物的13C NMR图谱。
[0031]图5为本专利技术对比例1所得多西他赛四元环开环产物(RO
‑
1)的MS图谱。
[0032]图6为本专利技术对比例1所得多西他赛四元环开环产物(RO
‑
1)的1H NMR图谱。
[0033]图7为本专利技术对比例2所得降解产物的MS图谱。
[0034]图8为多西他赛四元环开环产物的制备方法的步骤示意图。
具体实施方式
[0035]为了使本专利技术的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图和具体实施方式对本专利技术提出的方案作进一步详细说明。根据下面说明，本专利技术的优点和特征将更清楚。
[0036]实施例1：
[0037]一种多西他赛四元环开环产物的制备方法，如图8所示，包括以下步骤：
[0038]S1、将8.0g多西他赛溶于200ml二氯甲烷中，控温10～15℃，搅拌下加入2ml四氯化锡的二氯甲烷溶液(浓度为1mol/L)。反应65min后，加入碳酸钾溶液至pH为8～9，继续搅拌30min，萃取收集有机相，有机相再用水洗，浓缩有机相，得7.0g黄色固体。
[0039]S2、以常规硅胶柱(200～300目)对上述样品进行柱层析纯化，流动相为二氯甲烷和甲醇，TLC监测下收集与多西他赛Rf一致的产物，浓缩得3.6g固体。
[0040]S3、将上述样品以乙腈溶解，进行制备液相纯化，以50％乙腈/水为洗脱剂进行等度洗脱，收集目标段，浓缩至无溶剂蒸出，析出白色固体，抽滤，45℃真空干燥得多西他赛四元环开环产物0.4872g，纯度为99.074％，液相图谱见附图1，总收率约为6％。
[0041]制备过程的反应路线如式2所示：
[0042][0043]如图2所示，本实施例中多西他赛四元环开环产物的MS图谱，其中，其质荷比m/z＝894.3[M+Na]+，可以推断分子量为871，与目标化合物一致。
[0044]如图3所示，为本实施例多西他赛四元环开环产物的1H NMR图谱，1H NMR(500MHz,CDCl3)δ：7.30～8.09(10H,ArH),5.82(1H,m,H
13
),5.45(1H,s,H
10
),5.32(1H,d本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种多西他赛四元环开环产物，其特征在于，其结构式为：2.一种权利要求1所述的多西他赛四元环开环产物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤S1、将多西他赛用二氯甲烷溶清，加入四氯化锡的二氯甲烷溶液，搅拌反应，反应结束之后，在反应液中加入碳酸钾溶液，继续搅拌，萃取收集有机相，最后浓缩有机相；步骤S2、以硅胶正相柱对有机相进行柱层析纯化，之后收集产物，最后将产物浓缩得浓缩物；步骤S3、将浓缩物进行制备液相纯化收集目标段，浓缩得到白色固体，抽滤、干燥得目标产物；制备反应的路线为：3.根据权利要求2所述的一种多西他赛四元环开环产物的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，二氯甲烷的用量与多西他赛的用量比例为20～30(V/W)。4.根据权利要求3所述的一种多西他赛四元环开环产物的制备方法，其特征在于：在步骤S1中，四氯化锡的二氯甲烷溶液...

【专利技术属性】
技术研发人员：黄春，刘桂芳，王涛，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：