卡非佐米侧链的对映异构体去除方法和卡非佐米制备方法技术

本申请涉及了医药中间体除杂的技术领域，具体公开了一种卡非佐米侧链的对映异构体去除方法和卡非佐米制备方法，包括将卡非佐米侧链溶于二氯甲烷中，置换氮气，降温至

【技术实现步骤摘要】
卡非佐米侧链的对映异构体去除方法和卡非佐米制备方法


[0001]本申请涉及医药中间体除杂的
，更具体地说，它涉及一种卡非佐米侧链的对映异构体去除方法和卡非佐米制备方法
。

技术介绍

[0002]卡非佐米是一种特异性
、
不可逆的蛋白酶体靶向抑制剂，适用为治疗多发性骨髓瘤患者
。
卡非佐米结构式如下，其结构式中含有五个手手性碳原子，因此，制备出异构体化合物对于卡非佐米中间体化合物和卡非佐米原料药的质量研究和控制具有重要的意义
。
[0003][0004]卡非佐米合成过程中需要用到一个关键侧链，其结构如下：
[0005][0006]在该关键侧链合成过程中，起始原料引入一个手性并构建1个手性中心，得到产物中混有异构体杂质，合成过程中本申请人发现3个异构体，即化合物
A(
对映异构体
)、
化合物
B、
化合物
C
，对应化合物的结构如下：
[0007][0008]在薄层层析上能够清晰显示出，化合物
B
和化合物
C
的展开高度与关键侧链的展开高度之间出现明显差距，因此，异构体化合物
B
和化合物
C
可以通过柱层析与目标物卡非佐米侧链分离
。
但化合物
A
作为对映异构体，化合物
A
难以利用极性的差异，使得其与关键侧链分离
。
并且，手性纯化方法中常用的手性结晶技术也无法有效去除化合物
A。
[0009]如果化合物
A(
对映异构体
)
在侧链中含量比较高，在后续合成原料药卡非佐米时衍生为异构体杂质
CZ(11)
，且衍生的
CZ(11)
在原料药中很难去除
。
[0010]
技术实现思路

[0011]为了能够有效去除卡非佐米关键侧链的对映异构体，从而能够有效地降低侧链对映异构体杂质衍生至卡非佐米成品中的杂质含量，本申请提供一种卡非佐米侧链的对映异构体去除方法和卡非佐米制备方法
。
[0012]第一方面，本申请提供一种卡非佐米侧链的对映异构体去除方法，采用如下的技术方案：
[0013]一种卡非佐米侧链的对映异构体去除方法，包括如下步骤：
[0014]将卡非佐米侧链溶于二氯甲烷中，置换氮气，降温至
‑
20
～
10℃
滴加三氟乙酸，升温至
10
～
30℃
反应，反应脱去叔丁氧羰基保护基后，加甲基叔丁基醚和正庚烷降温析晶，二次结晶，得到纯化侧链中间体；
[0015]其中，卡非佐米侧链与三氟乙酸的重量比为
1:2.3
～
3。
[0016]通过采用上述技术方案，卡非佐米侧链脱去叔丁氧羰基保护基，所得产物中侧链对映异构体的衍生物无法通过结晶析出，而目标化合物侧链中间体可以直接析出
。
本方案具备如下优势：一方面，将卡非佐米关键侧链脱去叔丁氧羰基保护基，使得卡非佐米关键侧链及其对映异构体的结构发生变化，侧链以及对映异构体的衍生物在甲基叔丁基醚和正庚烷混合液中的溶解性存在显著差异，侧链衍生物
(
即侧链中间体
)
能够结晶析出，而对映异构体衍生物难以析出，因此实现了侧链与其对映异构体分离的目的
。
另一方面，得到的侧链中间体可以直接与
(
α
S)
‑
α
‑
[(4
‑
吗啉基乙酰基
)
氨基
]苯丁酰基
‑
L
‑
亮氨酰基
‑
L
‑
苯丙氨酸进行缩合制备成卡非佐米，节约了卡非佐米的生产步骤；相比于侧链先结晶再脱保护基的方式，侧链中间体的损失小，有利于进行工业生产
。
[0017]更进一步的，所述卡非佐米侧链与三氟乙酸的重量比为
1:2.5。
[0018]更进一步的，所述三氟乙酸滴加的温度范围是
‑
10
～
0℃。
[0019]更进一步的，所述反应温度为
15
～
20℃
，反应时间为3～
4h。
[0020]通过采用上述技术方案，优化卡非佐米侧链与三氟乙酸之间的重量比
、
滴加温度和反应温度，使得卡非佐米侧链
、
异构体能够充分转化成脱去叔丁氧羰基保护基的衍生物，从而有利于后期使得卡非佐米侧链和对映异构体之间充分分离
。
[0021]进一步的，所述卡非佐米侧链与二氯甲烷的重量比为
1:3
～
6。
[0022]通过采用上述技术方案，在保证卡非佐米侧链充分溶解的前提下，减少二氯甲烷的用量，降低生产成本
。
[0023]进一步的，所述卡非佐米侧链与甲基叔丁基醚的重量比为
1:5
～
6。
更进一步的，所述卡非佐米侧链与甲基叔丁基醚的重量比为
1:5.6。
[0024]进一步的，所述卡非佐米侧链与正庚烷的重量比为
1:8
～
9。
更进一步的，所述卡非
佐米侧链与正庚烷的重量比为
1:8.4。
[0025]更进一步的，所述降温析晶的温度范围是
‑
10
～
10℃。
更进一步的，所述降温析晶的温度范围是
‑5～
0℃。
[0026]通过采用上述技术方案，优化侧链中间体的结晶析出条件，从而有利于使得侧链中间体和对映异构体衍生物充分分离，间接实现了侧链和其对映异构体的充分分离
。
[0027]进一步的，所述二次结晶的具体操作如下：
[0028]将降温析晶得到的侧链中间体溶于二氯甲烷中，滴加甲基叔丁醚和正庚烷，降温析晶，得到纯化侧链中间体
。
[0029]进一步的，在二次结晶步骤中，所述侧链中间体与甲基叔丁基醚的重量比为
1:0
～
5。
更进一步的，所述侧链中间体与甲基叔丁基醚的重量比为
1:4.5。
[0030]进一步的，在二次结晶步骤中，所述侧链中间体与正庚烷的重量比为
1:0
～
7。
更进一步的，所述侧链中间体与正庚烷的重量比为
1:4.2。
[0031]进一步的，在二次结晶步骤中，降温析晶的温度范围是
‑
10
～
10℃。
更进一步的，在二次结晶步骤中，降温析晶的温度范围是0～
10℃。
[0032]通过采用上述方法，进一步优化侧链中间体
、
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种卡非佐米侧链的对映异构体的去除方法，其特征在于，将卡非佐米侧链溶于二氯甲烷中，置换氮气，降温至
‑
20
～
10℃
滴加三氟乙酸，升温至
10
～
30℃
反应，反应脱去叔丁氧羰基保护基后，加甲基叔丁基醚和正庚烷降温析晶，二次结晶，得到纯化侧链中间体；其中，卡非佐米侧链与三氟乙酸的重量比为
1:2.3
～
3。2.
如权利要求1所述的一种卡非佐米侧链的对映异构体的去除方法，其特征在于：所述卡非佐米侧链与三氟乙酸的重量比为
1:2.5。3.
如权利要求1所述的一种卡非佐米侧链的对映异构体的去除方法，其特征在于：所述三氟乙酸滴加的温度范围是
‑
10
～
0℃。4.
如权利要求1所述的一种卡非佐米侧链的对映异构体的去除方法，其特征在于：所述反应温度为
15
～
20℃
，反应时间为3～
4h。5.
如权利要求2所述的一种卡非佐米侧链的对映异构体的去除方法，其特征在于：所述卡非佐米侧链与二氯甲烷的重量比为
1:3
～
6。6.
如权利要求1所述的一种卡非佐米侧链的对映异构体的去除方法，其特征在于：所述卡非佐米侧链与甲基叔丁基醚的重量比为
1:5

【专利技术属性】
技术研发人员：奚红亮，石宏宇，安红兵，钱益波，刘桂芳，张丽，孟电力，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：