【技术实现步骤摘要】
本申请涉及医药纯化的，更具体地说，它涉及一种卡非佐米的精制方法。
技术介绍
1、卡非佐米，化学名称为(2s)-n-((s)-1-((s)-4-甲基-1-((r)-2-甲基环氧乙基-2-基)-1-氧代戊烷-2-基氨基甲酰基)-2-苯乙基)-2-((s)-2-(2-吗啉代乙酰氨基)-4-苯基丁酰胺基)-4-甲基戊酰胺，外文名或通用名为 carfilzomib，商品名为kyprolis，分子式为c40h57n5o7，具有式（i）结构
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3、carfilzomib可用于治疗之前接受过至少2种药物（包括硼替佐米和免疫调节剂）治疗的多发性骨髓瘤患者。卡非佐米的合成路线多样，例如：美国专利us8207297b2记载的化合物w和化合物f缩合生成卡非佐米；或者由s-2-氨基-4-甲基-1-(2s-环氧丙基)-1-戊酮的三氟乙酸盐(mb)与一个三肽链中间体2-吗啉乙酰-l-高苯丙氨酰-l-亮氨酰-l-苯丙氨酸(ma)脱水缩合生成卡非佐米；或者将侧链中间体(3-甲基-1-(2-甲基环氧乙基)羰基)丁基)氨基甲酸叔丁酯直接与(αs)-α-[(4-吗啉基乙酰基)氨基]苯丁酰基-l-亮氨酰基-l-苯丙氨酸进行缩合制备卡非佐米。上述卡非佐米合成过程中不可避免的会产生不同类型的杂质，而药品中杂质类型以及含量对药品的品质、安全性、稳定性等方面起到重要影响。本申请人在合成卡非佐米的时候发现卡非佐米粗品中含有两种较大杂质，经分离后确证为杂质014cz(17)和014cz(04)，014cz(17)为氧化杂质，014cz(04)为卡非佐米生
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6、由于这两个杂质与卡非佐米结构相近，纯化难度大。目前，尚无相关文献记载如何纯化上述两种杂质。因此，需要一种简便易操作的方法纯化卡非佐米，既能够弥补杂质014cz(17)和014cz(04)纯化方式的空白，又可适应工业化生产的需求。
技术实现思路
1、为了能够有效去除卡非佐米粗品含有的氧化杂质014cz(17)和异构体杂质014cz(04)，本申请提供一种卡非佐米的精制方法。
2、一种卡非佐米的精制方法，包括如下步骤：
3、s1：将卡非佐米粗品溶解于非水溶性的溶剂中，加入亚硫酸氢钠水溶液搅拌洗涤，调节ph，水洗后有机相减压浓缩；
4、s2：浓缩物用水溶性的有机溶剂溶清后，降温加水析晶得到卡非佐米成品。
5、进一步的，所述s1步骤中卡非佐米粗品与非水溶性的溶剂的重量比为1：(35～45)。
6、进一步的，所述s1步骤中非水溶性的溶剂满足至少如下特征：
7、有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷和甲苯。
8、更进一步的，所述s1步骤中非水溶性的溶剂为乙酸乙酯。
9、进一步的，所述s1步骤中卡非佐米粗品在非水溶性的溶剂中加热溶清的温度范围为35～60℃。
10、进一步的，所述s1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为18wt%～22wt%。
11、更进一步的，所述s1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为20wt%。
12、进一步的，所述s1步骤中加入亚硫酸氢钠水溶液后搅拌时间为0.5～1小时。
13、进一步的，所述s1步骤中，ph调节范围为7～8。
14、更进一步的，所述s1步骤中使用饱和碳酸氢钠水溶液调节ph值。
15、进一步的，所述s1步骤中，减压浓缩的温度范围为30～50℃。
16、进一步的，所述s2步骤中卡非佐米与水溶性的有机溶剂的重量比为1：(25～35)。
17、进一步的，所述s2步骤中水溶性的有机溶剂满足至少如下特征：
18、醇类有机溶剂包括甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇和丙三醇；
19、酮类有机溶剂包括丙酮和丁酮；
20、醚类有机溶剂包括四氢呋喃。
21、更进一步的，所述s2步骤中,水溶性的有机溶剂为异丙醇。
22、进一步的，所述s2步骤中卡非佐米粗品在水溶性的有机溶剂中加热溶清的温度范围是50～60℃。
23、进一步的，所述s2步骤中,滴加纯化水的温度为20～30℃。
24、进一步的，所述s2步骤中,保温析晶的温度为20～30℃，析晶的时间为1～2小时。
25、综上，本申请中至少具备如下优点：
26、第一，本申请的精制方法可以通过亚硫酸氢钠的还原性将氧化杂质014 cz(17)还原成卡非佐米，进而达到除杂的目的；水溶性有机溶剂溶清后加纯化水的方式，通过物质的溶解度不同达到去除异构体杂质014cz（04）的目的。第二，该方法操作简单，能够有效去除粗品中含量较高的杂质，得到的卡非佐米质量高；试剂均为一些常用试剂，价廉易得，成本低，同时有利于环保，适合工业化生产；精制质量收率高达90%左右，大大降低了生产成本。
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1.一种卡非佐米的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中卡非佐米粗品与非水溶性的溶剂的重量比为1：(35～45)。
3.如权利要求2所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中卡非佐米粗品在非水溶性的溶剂中加热溶清的温度范围为35～60℃。
4.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为18wt％～22wt％。
5.如权利要求4所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中加入亚硫酸氢钠水溶液后的搅拌时间为0.5～1小时。
6.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中，pH调节范围为7～8。
7.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S1步骤中，减压浓缩的温度范围为30～50℃。
8.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述S2步骤中卡非佐米与水溶性的有机溶剂的重量比为1：(25～35)。<...
【技术特征摘要】
1.一种卡非佐米的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述s1步骤中卡非佐米粗品与非水溶性的溶剂的重量比为1：(35～45)。
3.如权利要求2所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述s1步骤中卡非佐米粗品在非水溶性的溶剂中加热溶清的温度范围为35～60℃。
4.如权利要求1所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述s1步骤中亚硫酸氢钠水溶液的浓度为18wt％～22wt％。
5.如权利要求4所述的一种卡非佐米的精制方法，其特征在于：所述s1步骤中加入亚硫酸氢钠水溶液后的搅拌时间为0.5～1小时。
6.如权利要...
【专利技术属性】
技术研发人员：奚红亮，吴蒙，刘桂芳，石宏宇，安红兵，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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