【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物中间体合成的，更具体地说，它涉及一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法。
技术介绍
1、雷替曲塞，化学名为n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸，结构式为：
2、
3、雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，雷替曲塞目前作为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能够通过抑制胸苷酸合成酶导致dna断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。
4、目前，雷替曲塞的主流合成方法为：以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，经过酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应，再与硫酸二甲酯在甲醇钠作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后再发生酯化反应，酯化反应所得化合物在碱性条件下与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉-4-酮进行缩合、水解、酰氯化，再与l-谷氨酸二乙酯发生取代反应，得到如下结构式a，结构式a碱解酸析后得到雷替曲塞：
5、
...【技术保护点】
1.一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于，以N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯作为反应原料，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，碱解酸析的具体步骤如下：
3.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)
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【技术特征摘要】
1.一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于，以n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯作为反应原料，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，碱解酸析的具体步骤如下：
3.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)。
4.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，降温析晶的温度范围是-10～10℃。
5.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，有机溶剂选择二氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：奚红亮，孟电力，许秋泽，李林，张丽，罗玉莹，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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