【技术实现步骤摘要】
本申请涉及药物中间体合成的，更具体地说，它涉及一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法。
技术介绍
1、雷替曲塞，化学名为n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸，结构式为：
2、
3、雷替曲塞是一种喹唑啉叶酸盐类似物，雷替曲塞目前作为新型水溶性胸苷酸合成酶抑制剂，能够通过抑制胸苷酸合成酶导致dna断裂和细胞死亡。雷替曲塞与5-氟尿嘧啶比较，具有更强的选择性，在晚期结肠直肠癌的治疗中可以代替氟尿嘧啶，已经成为治疗晚期结肠直肠癌的一线药物。
4、目前，雷替曲塞的主流合成方法为：以5-硝基-2-噻吩甲酸为起始原料，经过酯化、硝基还原后与乙酸酐发生酯化反应，再与硫酸二甲酯在甲醇钠作用下发生甲基化反应，在盐酸中脱保护后再发生酯化反应，酯化反应所得化合物在碱性条件下与6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基喹唑啉-4-酮进行缩合、水解、酰氯化，再与l-谷氨酸二乙酯发生取代反应，得到如下结构式a，结构式a碱解酸析后得到雷替曲塞：
5、
6、上述雷替曲塞制备过程中，在理论上碱解酸析不可避免的会出现结构式a中仅一个酯键水解的中间态杂质，中间态杂质呈现两种结构，分别为如下结构式ⅰ和结构式ⅱ：
7、
8、在工艺开发和杂质研究方面，上述两种结构的中间态杂质具有极高的研究价值，但行业中目前并未有上述两种结构的中间态杂质的相关合成路线的开发。
技术实现思路
1、为了
2、本申请提供一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，采用如下的技术方案：
3、一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，以n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯作为反应原料，包括如下步骤：
4、s1、n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯进行碱解酸析，得到中间态杂质混合物；
5、s2、中间态杂质混合物与苯甲醇进行steglich酯化反应，得到酯化产物；
6、s3、酯化产物进行柱层析分离，得到中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ；
7、中间态杂质酯化衍生物ⅰ的结构式如下：
8、
9、中间态杂质酯化衍生物ⅱ的结构式如下：
10、
11、s4、中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ分别氢解，脱去苄基保护基，有机相浓缩得到结构式ⅰ和结构式ⅱ：
12、
13、进一步的，所述s1步骤中，碱解酸析的具体步骤如下：
14、n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯加入至纯化水中，控温0～30℃滴加无机碱溶液，控制n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:(0.1～0.3)，滴加完成后，控制反应温度为0～30℃，保温反应1～2h，反应结束后过滤，反应液用有机溶剂萃取，水相加入盐酸调节ph，析出固体后降温析晶，抽滤，真空干燥得中间态杂质混合物。
15、进一步的，所述s1步骤中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)。
16、更进一步的，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:10。
17、更进一步的，所述s1步骤中，控温至10～20℃滴加氢氧化钠溶液。
18、更进一步的，所述s1步骤中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与无机碱的重量比为1:0.15。本申请中无机碱可以为氢氧化钠和/或氢氧化钾。
19、更进一步的，所述s1步骤中，控制反应温度为10～20℃。
20、进一步的，所述s1步骤中，降温析晶的温度范围是-10～10℃。
21、更进一步的，所述s1步骤中，降温析晶的温度范围是-5～0℃。
22、进一步的，所述s2步骤中，steglich酯化反应的具体操作如下：
23、将中间态杂质混合物与有机溶剂按照重量比1:(5～10)混合，再加入1-羟基苯并三唑、碳二亚胺盐酸盐和苯甲醇，加入三乙胺进行反应，控制反应温度20～50℃，保温反应2～3h，反应结束后，加纯化水洗涤，有机相浓缩；
24、其中，中间态杂质混合物与1-羟基苯并三唑、碳二亚胺盐酸盐、苯甲醇和三乙胺的重量比为1:(0.5～1):(0.8～1.5):(1～2):(0.5～1)。
25、更进一步的，所述s2步骤中，中间态杂质混合物与1-羟基苯并三唑、碳二亚胺盐酸盐、苯甲醇和三乙胺的重量比为1:0.65:1.2:1.5:0.8。
26、进一步的，所述s2步骤中，有机溶剂的选择包括但不限于苯、甲苯、二氯甲烷、二甲基亚砜、乙酸乙酯和氯仿。更进一步的，所述s2步骤中，有机溶剂选择二氯甲烷。
27、进一步的，所述s2步骤中，控制反应温度为30～40℃。
28、进一步的，所述s3步骤中，柱层析分离所使用的洗脱液由二氯甲烷和甲醇组成，洗脱液极性为二氯甲烷、二氯甲烷:甲醇＝80:1、二氯甲烷:甲醇＝60:1洗脱。
29、进一步的，所述s4步骤中，氢解的具体操作如下：
30、将分离的中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ分别用有机溶剂溶解，加入钯炭催化剂后，通入氢气，升温至20～50℃，保温反应2～3h；
31、控制中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ分别与有机溶剂的重量比为1:(40～55)，并控制中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ分别与钯炭催化剂的重量比为1:(0.01～0.05)。
32、更进一步的，所述s4步骤中，控制中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ分别与钯炭催化剂的重量比为1:0.03。
33、更进一步的，所述s4步骤中，控制中间态杂质酯化衍生物ⅰ和中间态杂质酯化衍生物ⅱ分别与有机溶剂的重量比为1:50。有机溶剂的选择包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、氯仿等，本申请中选择甲醇。
34、更进一步的，所述s4步骤中，控制反应温度为30～40℃。
35、综上，本申请中至少具备如下优点：
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1.一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于，以N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯作为反应原料，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，碱解酸析的具体步骤如下：
3.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，N-[5-[N-甲基-N-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-L-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)。
4.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S1步骤中，降温析晶的温度范围是-10～10℃。
5.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，有机溶剂选择二氯甲烷。
6.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S2步骤中，Steglich酯化反应的具体操作如下：
7.如权利要
8.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S3步骤中，柱层析分离所使用的洗脱液由二氯甲烷和甲醇组成，洗脱液极性为二氯甲烷、二氯甲烷:甲醇＝80:1、二氯甲烷:甲醇＝60:1洗脱。
9.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S4步骤中，氢解的具体操作如下：
10.如权利要求9所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述S4步骤中，控制反应温度为30～40℃。
...【技术特征摘要】
1.一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于，以n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯作为反应原料，包括如下步骤：
2.如权利要求1所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，碱解酸析的具体步骤如下：
3.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，n-[5-[n-甲基-n-(2-甲基-4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-6-甲基)氨基]噻吩-2-甲酰基]-l-谷氨酸二乙酯与纯化水的重量比为1:(8～12)。
4.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s1步骤中，降温析晶的温度范围是-10～10℃。
5.如权利要求2所述的一种雷替曲塞中间态杂质的制备方法，其特征在于：所述s2步骤中，有机溶剂选择二氯...
【专利技术属性】
技术研发人员：奚红亮，孟电力，许秋泽，李林，张丽，罗玉莹，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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