一种口服紫杉醇处方的筛选方法技术

本发明专利技术公开了一种口服紫杉醇处方的筛选方法，技术方案包括以下步骤：步骤一、紫杉醇初步理化性质测定包括：(1)、表观溶解度考察；(2)、无定形溶解度考察；(3)、结晶趋势测定；步骤二、初步载体辅料筛选包括(1)平衡溶解度实验；(2)过饱和实验；步骤三、紫杉醇SDDs处方筛选包括：(1)、喷雾干燥；(2)、样品溶解情况初步评估；(3)、样品含量测定；(4)、样品热性能分析；(5)、热重分析；(6)、粉末X射线衍射；(7)、粉末溶出；步骤四、选择紫杉醇SDDs稳定性处方，本发明专利技术的优点在于通过平衡溶解度实验、过饱和维持实验和粉末溶出实验进行探索性的尝试，使研究人员对紫杉醇有精确的了解，为口服紫杉醇的研究奠定基础。奠定基础。奠定基础。

【技术实现步骤摘要】
一种口服紫杉醇处方的筛选方法


[0001]本专利技术涉及紫杉醇药物制备
，尤其涉及一种口服紫杉醇处方的筛选方法。

技术介绍

[0002]紫杉醇(Paclitaxel，PTX)是一种从红豆杉树皮中分离纯化得到的天然次生代谢产物，属于紫杉烷单体双萜生物碱类化合物，主要适用于卵巢癌、乳腺癌、头颈癌、非小细胞肺癌，对前列腺癌、卡波济肉癌的晚期和胰腺癌等也都有一定疗效。因此紫杉醇是临床公认的抗癌首选化疗药之一，但是由于紫杉醇的高亲脂性，低水溶解度的固有特性，在通常可接受的药物溶剂如聚乙二醇400、乙醇、丙二醇、甘油等中的溶解度也受到限制，也紫杉醇药物发生路上的壁垒。
[0003]目前市面上主流的紫杉醇注射液如(BMS公司)，(安素泰Faμlding公司)以及(国产)都是由(聚乙氧基化蓖麻油)和无水乙醇(1:1，v/v)配制成6mg/ml的紫杉醇的混合物来提高紫杉醇的溶解度，但是聚氧乙基代蓖麻油在体内降解时会释放组胺，会引起较为严重的过敏反应、肾毒性和神经毒性等副作用，临床使用前需进行预脱敏处理，还需要使用无增塑剂的容器或袋子避免药液与聚氯乙烯(PVC)反应生成邻苯二甲酸二乙基乙酯(DEHP)导致沉淀从而引起毒性。所以提高紫杉醇溶解度、降低紫杉醇毒副作用、改善紫杉醇疗效的新制剂越来越引起研究者的重视。近年来，通过对紫杉类药物的不断探索及制剂工艺的不断改进，研发了紫杉醇脂质体、白蛋白结合性紫杉醇及紫杉醇胶束等新注射剂型，在降低过敏反应、减小药物毒副作用。
[0004]静脉注射和口服是最常用的两种给药途径，像紫杉醇这类原料药的溶解性非常差，需要添加增剂，增剂可能对身体有害并可能引起刺激和严重的过敏反应。口服紫杉醇由于能减少增剂的使用，具有良好的安全性，有广阔的开发前景。
[0005]现在许多尝试用来开发各种口服剂型以增加PTX的口服BA，包括固体分散体，微乳剂/纳米乳剂，胶束/纳米胶束，纳米晶体，脂质体等，其中最广泛使用的技术是固体分散(SD)技术。固体分散体是一种或多种活性成分在惰性载体基质中的固态分散体，通过熔融或溶剂方法制备。综合考虑到紫杉醇的理化特性(230℃下分解，TGA结果)因此熔融(HEM)不是首选，而喷雾干燥(SD)正是一种有效的技术用于制备提高疏水性药物的溶解度和BA的生产方法。但是在进行固体分散技术研发之前，需要研究人员精确地了解系统紫杉醇特性，需要选出最为合适的紫杉醇处方。

技术实现思路

[0006]针对上述现有技术的缺点，本专利技术的目的是提供一种口服紫杉醇处方的筛选方法，其优点在于通过平衡溶解度实验、过饱和维持实验和粉末溶出实验进行探索性的尝试，使研究人员对紫杉醇的增溶和维持过饱和效果有精确的了解，为后续口服紫杉醇的研究奠定基础。
[0007]本专利技术的上述技术目的是通过以下技术方案得以实现的：
[0008]一种口服紫杉醇处方的筛选方法，包括以下步骤：
[0009]步骤一、紫杉醇初步理化性质测定：
[0010](1)、表观溶解度考察：
[0011]首先取紫杉醇置于三支离心管中，分别加入等量的0.05M HCl、50M磷酸盐缓冲液、水溶液；另外称取紫杉醇置于的离心管中，然后加入醇类和水混合溶液，涡旋后超声处理30min使充分分散，最后放入37℃水浴摇床中定点48h后取样，13000转速离心5min后取适量上清液用甲醇稀释，并进行HPLC定量分析；
[0012](2)、无定形溶解度考察：
[0013]分别取0.05M HCl和50M磷酸盐缓冲液，分别在两者中加入紫杉醇甲醇溶液，混匀后进行13000转速离心1min后取适量上清液用甲醇稀释10倍并进行HPLC定量分析；
[0014](3)、结晶趋势测定：
[0015]取紫杉醇样品平铺于玻璃载玻片上，加热到熔点上10℃，使紫杉醇样品充分熔融，然后快速置于金属板上淬冷，偏光显微镜下观察确定为无定形，滴入50M磷酸盐缓冲液或者0.05M HCl观察有无结晶情况及结晶快慢速度；
[0016]步骤二、初步载体辅料筛选：
[0017]首先依据步骤一测出的结果，拟定前载体辅料组合，拟定载体辅料和二元表面活性剂辅料组合；
[0018](1)平衡溶解度实验：
[0019]称取紫杉醇置于离心管中，之后加入含有预先溶解含有载体辅料组合的聚合物的50M磷酸盐缓冲液，涡旋后超声处理30min让其充分分散，最后放入37℃水浴摇床中定点2、6、12、24、48h取样，13000转速离心5min后取适量上清液用甲醇稀释，并进行HPLC定量分析，重复实验，得到所有载体辅料组合的结果，从结果中选出最优的载体辅料组合，在载体基础上加入活性剂辅料，以同样的条件进行实验；
[0020](2)过饱和实验：
[0021]称取紫杉醇甲醇溶液，加入预先溶解载体辅料组合的聚合物的50M磷酸盐缓冲液，产生过饱和溶液，放入37℃水浴摇床中定点5、15、30、60、120、240min及48h，进行3900转速离心5min后取适量上清液并用甲醇稀释1倍进行HPLC定量分析；从结果中选出最优的载体辅料组合，在载体基础上加入活性剂辅料，以同样的条件进行实验；
[0022]从平衡溶解度实验和过饱和实验的结果初步选定载体和活性剂的组合；
[0023]步骤三、紫杉醇SDDs处方筛选：
[0024](1)、喷雾干燥：
[0025]A组分：将紫杉醇原料药溶解在无水乙醇中；
[0026]B组分：将筛选出来的载体辅料组合的聚合物溶解在乙醇溶液中；
[0027]将A组分和B组分溶液充分混合制成5％(w/w)的溶液，超声混合5min；使用喷雾干燥机制备紫杉醇SDDs粗品，干燥参数：入口温度85℃、出口温度55℃；溶液进料速度：8mL/min；雾化氮气压力0.1MPa；制备后，将紫杉醇SDDs粗品在40℃真空干燥过夜，以去除残留溶剂，然后样品置于4℃下备用；
[0028](2)、样品溶解情况初步评估：
[0029]取样品到容量瓶中，逐步加入50M磷酸盐缓冲液，观察粉末的溶解情况；
[0030](3)、样品含量测定：
[0031]取样品到容量瓶中，用甲醇溶解并定容，超声混合1min后取适量用甲醇稀释10倍并进行HPLC定量分析；
[0032](4)、样品热性能分析：
[0033]取样品到铝盘中，使用差示扫描量热仪对样品进行热性能分析，参数为以10℃/min的加热速率从环境温度加热至235℃，氮气流速为40mL/min；
[0034](5)、热重分析：
[0035]取样品到热重分析仪中，样品加热到400℃，得到重量和温度关系图，得到25～200℃之间的重量损失，并分析样品分解温度；
[0036](6)、粉末X射线衍射：
[0037]使用X射线衍射仪获得样品的PXRD图，先取0.5mm厚的干燥样品放置在硅样品架中，放置在衍射仪中，完成扫描；
[0038](7)、粉末溶出：
[0039]取本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种口服紫杉醇处方的筛选方法，其特征在于，包括以下步骤：步骤一、紫杉醇初步理化性质测定：(1)、表观溶解度考察：首先取紫杉醇置于三支离心管中，分别加入等量的0.05M HCl、50M磷酸盐缓冲液、水溶液；另外称取紫杉醇置于的离心管中，然后加入醇类和水混合溶液，涡旋后超声处理30min使充分分散，最后放入37℃水浴摇床中定点48h后取样，13000转速离心5min后取适量上清液用甲醇稀释，并进行HPLC定量分析；(2)、无定形溶解度考察：分别取0.05M HCl和50M磷酸盐缓冲液，分别在两者中加入紫杉醇甲醇溶液，混匀后进行13000转速离心1min后取适量上清液用甲醇稀释10倍并进行HPLC定量分析；(3)、结晶趋势测定：取紫杉醇样品平铺于玻璃载玻片上，加热到熔点上10℃，使紫杉醇样品充分熔融，然后快速置于金属板上淬冷，偏光显微镜下观察确定为无定形，滴入50M磷酸盐缓冲液或者0.05M HCl观察有无结晶情况及结晶快慢速度；步骤二、初步载体辅料筛选：首先依据步骤一测出的结果，拟定前载体辅料组合，拟定载体辅料和二元表面活性剂辅料组合；(1)平衡溶解度实验：称取紫杉醇置于离心管中，之后加入含有预先溶解含有载体辅料组合的聚合物的50M磷酸盐缓冲液，涡旋后超声处理30min让其充分分散，最后放入37℃水浴摇床中定点2、6、12、24、48h取样，13000转速离心5min后取适量上清液用甲醇稀释，并进行HPLC定量分析，重复实验，得到所有载体辅料组合的结果，从结果中选出最优的载体辅料组合，在载体基础上加入活性剂辅料，以同样的条件进行实验；(2)过饱和实验：称取紫杉醇甲醇溶液，加入预先溶解载体辅料组合的聚合物的50M磷酸盐缓冲液，产生过饱和溶液，放入37℃水浴摇床中定点5、15、30、60、120、240min及48h，进行3900转速离心5min后取适量上清液并用甲醇稀释1倍进行HPLC定量分析；从结果中选出最优的载体辅料组合，在载体基础上加入活性剂辅料，以同样的条件进行实验；从平衡溶解度实验和过饱和实验的结果初步选定载体和活性剂的组合；步骤三、紫杉醇SDDs处方筛选：(1)、喷雾干燥：A组分：将紫杉醇原料药溶解在无水乙醇中；B组分：将筛选出来的载体辅料组合的聚合物溶解在乙醇溶液中；将A组分和B组分溶液充分混合制成5％(w/w)的溶液，超声混合5min；使用喷雾干燥机制备紫杉醇SDDs粗品，干燥参数：入口温度85℃、出口温度55℃；溶液进料速度：8mL/min；雾化氮气压力0.1MPa；制备后，将紫杉醇SDDs粗品在40℃真空干燥过夜，以去除残留溶剂，然后样品置于4℃下备用；(2)、样品溶解情况初步评估：取样品到容量瓶中，逐步加入50M磷酸盐缓冲液，观察粉末的溶解情况；
(3)、样品含量测定：取样品到容量瓶中，用甲醇溶解并定容，超声混合1min后取适量用甲醇稀释10倍并进行HPLC定量分析；(4)、样品热性能分析：取样品到铝盘中，使用差示扫描量热仪对样品进行热性能分析，参数为以10℃/min的加热速率从环境温度加热至235℃，氮气流速为40mL/min；(5)、热重分析：取样品到热重分析仪中，样品加热到400℃，得到重量和温度关系图，得到25～200℃之间的重量损失，并分析样品分解温度；(6)、...

【专利技术属性】
技术研发人员：钱小红，王涛，
申请(专利权)人：无锡紫杉药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：