一种制造技术

本发明专利技术属于生物医药技术领域，具体涉及一种

【技术实现步骤摘要】
一种DNA复制抑制剂及应用


[0001]本专利技术属于生物医药
，具体涉及一种
DNA
复制抑制剂及应用
。

技术介绍

[0002]富含鸟嘌呤的单链
DNA
或者
RNA
可以形成一种叫做
G
‑
四链体的结构
。
与常见的
DNA
双螺旋结构不同，该结构维持
G
‑
四链体的氢键主要发生在鸟嘌呤之间，并且发生氢键作用的四个鸟嘌呤形成一个鸟嘌呤平面
。
其中，人基因组中的
G
‑
四链体形成序列主要分布在染色体的端粒
、
基因的启动子
、
以及第一个内含子中
。
在
RNA
中，
G
‑
四链体形成序列集中分布于
mRNA
的5’
UTR
和3’
UTR
中，并且在多种
ncRNA
中都存在
。G
‑
四链体参与了
DNA
的复制
、
基因转录
、mRNA
翻译等过程
。
在一些
G
‑
四链体结构相关的蛋白或解旋酶缺陷细胞中，
G
‑
四链体还会导致基因组不稳定
。
此外，
G
‑
四链体还与一些疾病有密切的关系，比如
C9orf72
基因的
G
‑
四链体形成序列拷贝数异常是导致部分肌萎缩侧索硬化症
(ALS
，又称渐冻人症
)
和额颞痴呆
(FTD)
的原因之一，而癌基因启动子区和
mRNA
上的
G
‑
四链体对肿瘤的发生，转移等过程有重要的影响
。
由于
G
‑
四链体能够在一些关键基因的表达中发挥重要的调控功能，其已经成为一些疾病治疗的潜在靶点
。
[0003]近年来，有研究发现基因启动子区的
G
‑
四链体与
DNA
复制起始位点的坐标呈现高度重叠，并且
G
‑
四链体的形成能力和
DNA
复制起始的频率呈正相关
。
此外，一些研究也发现基因启动子区的
G
‑
四链体在
DNA
复制起始阶段具有重要的功能，删除
DNA
复制起始位点的
G
‑
四链体序列会显著降低该位点复制起始的活性，反之，在一些位点插入编码
G
‑
四链体的序列会产生新的
DNA
复制起始位点
。
以上现象说明
G
‑
四链体可能是一种调节人细胞
DNA
复制起始的关键核酸元件
。
由此可见，开发能够干预
G
‑
四链体的化合物在生物医药领域有着重要的应用前景
。

技术实现思路

[0004]为了克服上述现有技术的不足，本专利技术提供了一种结构新型的化合物，该化合物可以特异性作用于
G
‑
四链体，增加其结构稳定性，进而阻止
DNA
聚合酶的延伸，降低
DNA
复制起始的效率，抑制癌细胞的生长，在制备抗肿瘤相关药物中具有广阔的应用前景
。
[0005]为了实现上述目的，本专利技术所采用的技术方案是：
[0006]本专利技术第一方面提供了一种干预
G
‑
四链体的化合物，所述化合物由1个卟啉分子
、1
个
PEG2
的连接子
、3
个肽核酸
PNA
‑
G
和2个
D
型赖氨酸
(D
‑
Lys)
通过分子间肽键连接构成
。
[0007]优选地，所述卟啉分子选自原卟啉
、4
‑
(2
‑
氨基乙氧基
)
‑
N2,N6
‑
双
[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基
)
‑2‑
喹啉基
]‑
2,6
‑
吡啶二甲酰胺和
N
‑
甲基卟啉二丙酸
IX
中的任意一种
。
[0008]优选地，所述化合物为
MPIX
‑
3G
，其结构式如下所示：
[0009][0010]本专利技术第二方面提供了第一方面所述的干预
G
‑
四链体的化合物在制备
DNA
复制抑制剂中的应用
。
[0011]本专利技术第三方面提供了第一方面所述的干预
G
‑
四链体的化合物在制备抗肿瘤药物或抗肿瘤细胞增殖药物中的应用
。
[0012]本专利技术经研究发现，化合物
MPIX
‑
3G
可以增强双链
DNA
中
G
‑
四链体的稳定性，抑制
DNA
聚合酶的延伸，进而降低细胞中
DNA
复制的起始效率，抑制
DNA
的复制，从而具有抗癌细胞生长的效果，有望应用于制备抗肿瘤相关药物
。
[0013]优选地，所述干预
G
‑
四链体的化合物通过特异性作用于
G
‑
四链体并提高其结构稳定性而降低
DNA
复制的起始效率，进而达到抑制
DNA
复制的效果
。
[0014]优选地，所述干预
G
‑
四链体的化合物通过抑制
DNA
复制进而达到抗肿瘤或抗肿瘤细胞增殖的效果
。
[0015]优选地，所述肿瘤包括乳腺癌；所述肿瘤细胞包括
MDA
‑
MB
‑
231
细胞和
HCC1937
细胞
。
[0016]本专利技术第四方面提供了一种
DNA
复制抑制剂或抗癌药物，该抑制剂或药物以第一方面所述的干预
G
‑
四链体的化合物作为主要活性成分
。
[0017]优选地，还包括药学上可接受的辅料
。
所述载体为药物领域中可得到的功能性药用辅料，包括表面活性剂
、
助悬剂
、
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种干预
G
‑
四链体的化合物，其特征在于，所述化合物由1个卟啉分子
、1
个
PEG2
的连接子
、3
个肽核酸
PNA
‑
G
和2个
D
型赖氨酸通过分子间肽键连接构成
。2.
根据权利要求1所述的一种干预
G
‑
四链体的化合物，其特征在于，所述卟啉分子选自原卟啉
、4
‑
(2
‑
氨基乙氧基
)
‑
N2,N6
‑
双
[4
‑
(2
‑
氨基乙氧基
)
‑2‑
喹啉基
]
‑
2,6
‑
吡啶二甲酰胺和
N
‑
甲基卟啉二丙酸
IX
中的任意一种
。3.
根据权利要求1或2所述的一种干预
G
‑
四链体的化合物，其特征在于，所述化合物为
MPIX
‑
3G
，其结构式如下所示：
4.
权利要求1‑3任一项所述的干预
G
‑
四链体的化合物在制备

【专利技术属性】
技术研发人员：郑克威，何意得，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：