一种利用微反应器合成喹诺酮类化合物中间体的工艺方法技术

本发明专利技术公开了一种连续流反应合成喹诺酮类中间体的方法。具体地，该方法采用微通道反应器，提高了反应的选择性与转化率，化合物ii的转化率提高至95％以上，收率提升至85％以上，避免了间歇反应过程中甲醇、甲基叔丁基醚等溶剂的使用，简化了后处理方式，使得整体操作时间由约24小时缩短至几分钟，大幅度提升了生产效率，并可以实现全流程连续化和自动化，产品纯度高、收率高，适宜于进行工业化生产。适宜于进行工业化生产。

【技术实现步骤摘要】
一种利用微反应器合成喹诺酮类化合物中间体的工艺方法


[0001]本专利技术属于有机化合物合成领域，具体涉及一种利用微反应器合成喹诺酮类化合物中间体的工艺方法。

技术介绍

[0002]苹果酸奈诺沙星(nemonoxacin malate)，结构式如式v化学名为7
‑
[(3S,5S)
‑3‑
氨基
ꢀ‑5‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
基]‑1‑
环丙基
‑8‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸苹果酸盐半水合物，是美国宝洁公司开发的全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，已在美国完成社区性肺炎以及糖尿病足部感染的Ⅱ期临床研究，效果显著。中国进行的口服剂型的社区性肺炎Ⅲ期临床试验也已完成，于2016年上市。
[0003][0004]苹果酸奈诺沙星式v是由式iv所示的中间体奈诺沙星成盐而制得的。中间体奈诺沙星vi一般以1
‑
环丙基
‑7‑
氟
‑8‑
甲氧
‑4‑
氧
‑
1,4
‑
二氢
‑
喹啉
‑3‑
羧酸二乙酸硼酸酐iii与哌啶衍生物iv在缚酸剂的存在下通过缩合、水解而制得，合成路线如反应式I所示：
[0005][0006]其中(S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑
>戊二酸二甲酯i进行甲基化反应为(2S,4S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑
甲基
‑
戊二酸二甲酯ii的步骤，主要操作条件是在小于
‑
78℃的低温条件下，将(S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑
戊二酸二甲酯i加入LiHMDS溶液中，再加入碘甲烷进行甲基化反应，反应完成后依次加入甲醇、酸水(如盐酸)进行淬灭，并加入萃取溶剂(如乙酸乙酯、甲基叔丁基醚)进行萃取分层，将有机相减压浓缩至干后加入结晶溶剂(如甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、正庚烷)打浆结晶，过滤干燥，得(2S,4S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑ꢀ
甲基
‑
戊二酸二甲酯ii。
[0007]现有技术中公开报道的(S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑
戊二酸二甲酯甲基化反应的合成方法有以下几种：
[0008]路线1为哌啶衍生物化合物专利[专利号：CN102093260B]、[申请号：US 20100152452A1]中描述的方法，具体路线如下所示：
[0009][0010]该路线以化合物i为起始原材料，首先在LiHMDS作用下对化合物i的羰基α碳进行去质子化反应，即LiHMDS试剂拔去化合物i羰基α碳上H原子；所得到的中间体与碘甲烷进行甲基化反应；淬灭后得到化合物ii的溶液。该路线使用LiHMDS试剂，需要低温(≤
‑
78℃)，反应条件苛刻，不易操作，这一现象在放大生产中尤为明显；且处理操作复杂，需在低温下依次用醇、酸水溶液淬灭，淬灭过程引入醇溶剂，不利于反应溶剂的分离纯化，反应时间长，常规30～60g规模的的实验室小试反应通常需要2天，80～100kg规模的车间生产需要3
‑
4天。
[0011]路线2为制备专利[申请号：US005731348A]中描述的方法，具体合成方法如下所示：
[0012][0013]合成路线2与合成路线1反应机理一致，该路线中首先将化合物iii在
‑
78℃超低温条件下，采用有机锂试剂(LiHMDS)拔氢，再通过卤代烷烃接入烷基化骨架，反应温度依旧为为
‑
78℃，反应时长为24h；然后依次用醇、酸水条件下淬灭纯化得到化合物iv；该路线仍无法解决路线1所述的问题。

技术实现思路

[0014]针对以上制备方法中存在的一些不足，本专利技术提供了利用微反应器连续合成(2S,4S)
ꢀ‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑
甲基
‑
戊二酸二甲酯ii中间体的方法。该方法的反应条件温和，反应时长短，安全性好，操作简单，经济环保，且收率高，产品质量好，易于工业化生产。
[0015]本专利技术的第一方面，提供一种利用微反应器连续合成式ii化合物的方法，其包括如下步骤：
[0016]S1)在
‑
78℃至
‑
20℃，在惰性溶剂中，化合物i与拔氢试剂、甲基化试剂反应，得到包含式ii化合物的反应液；
[0017]S2)在
‑
20℃至40℃下，使用酸性溶液淬灭步骤S1)中得到反应液，得到式ii化合物；
[0018][0019]在另一优选例中，步骤S1)中，拔氢试剂为锂试剂，优选地，拔氢试剂选自：六甲基二硅胺基锂(LiHDMS)、二异丙基胺基锂(LDA)、丁基锂、六甲基二硅氨基钠(NaHMDS)，优选六
甲基二硅胺基锂(LiHDMS)。
[0020]在另一优选例中，步骤S1)中，甲基化试剂选自：碘甲烷、硫酸二甲酯、碳酸二甲酯、溴甲烷，优选碘甲烷。
[0021]在另一优选例中，所述的微反应器包括反应模块和后处理模块，其中，步骤 S1)在反应模块中进行，步骤S2)在后处理模块中进行。
[0022]在另一优选例中，反应模块包括反应单元A和/或反应单元B，步骤S1)包括如下步骤：
[0023]i
‑
1)在
‑
78℃至
‑
20℃下，将化合物i的溶液和拔氢试剂溶液在预冷后送入单元A 进行反应；
[0024]i
‑
2)在
‑
78℃至
‑
20℃下，步骤i
‑
1)的反应液流入单元B，将甲基化试剂溶液送入B单元进行反应，得到含有化合物ii的反应液；
[0025]或i'
‑
1)在
‑
78℃至
‑
20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元A或B进行反应，得到化合物ii的反应液；
[0026]或i
”‑
1)在
‑
78℃至
‑
20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液送入单元A预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元B进行反应，得到化合物ii的反应液。
[0027]在另一优选例中，化合物i的溶液的溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
[0028]在另一优选例中，拔氢试剂溶液的溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
[0029]在另一优选例中，甲基化试剂溶液的溶剂选自：四氢呋喃、甲基四氢呋喃、乙酸乙酯，或其组合。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种利用微反应器连续合成式ii化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：S1)在
‑
78℃至
‑
20℃，在惰性溶剂中，化合物i与拔氢试剂、甲基化试剂反应，得到包含式ii化合物的反应液；S2)在
‑
20℃至40℃下，使用酸性溶液淬灭步骤S1)中得到反应液，得到式ii化合物；2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述的微反应器包括反应模块和后处理模块，其中，步骤S1)在反应模块中进行，步骤S2)在后处理模块中进行。3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，反应模块包括反应单元A和/或反应单元B，步骤S1)包括如下步骤：i
‑
1)在
‑
78℃至
‑
20℃下，将化合物i的溶液和拔氢试剂溶液在预冷后送入单元A进行反应；i
‑
2)在
‑
78℃至
‑
20℃下，步骤i
‑
1)的反应液流入单元B，将甲基化试剂溶液送入B单元进行反应，得到含有化合物ii的反应液；或i'
‑
1)在
‑
78℃至
‑
20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试剂溶液预先混合后和拔氢试剂溶液送入单元A或B进行反应，得到化合物ii的反应液；或i
”‑
1)在
‑
78℃至
‑
20℃下，将化合物i的溶液、甲基化试...

【专利技术属性】
技术研发人员：盛力，罗玉全，范钢，陈龙，陈均尉，吕春雷，吴国锋，沈大冬，赵琳，龚云霞，
申请(专利权)人：浙江昌海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：