一种喹诺酮中间体的合成方法技术

本发明专利技术提供了一种喹诺酮中间体的合成方法。该方法使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii，酰胺化反应的压力大于标准大气压。本发明专利技术可以解决现有技术中喹诺酮中间体的合成路线反应速度慢、收率不高、选择性差、操作繁琐、成本高、不利于工业化的问题。不利于工业化的问题。不利于工业化的问题。

【技术实现步骤摘要】
一种喹诺酮中间体的合成方法


[0001]本专利技术涉及药物中间体合成
，具体而言，涉及一种喹诺酮中间体的合成方法。

技术介绍

[0002]苹果酸奈诺沙星(nemonoxacin malate)，结构式如式vi所示，化学名为7
‑
[(3S,5S)
‑3‑
氨基
‑5‑
甲基
‑
哌啶
‑1‑
基]‑1‑
环丙基
‑8‑
甲氧基
‑4‑
氧代
‑
1,4
‑
二氢喹啉
‑3‑
羧酸苹果酸盐半水合物，具有抗菌谱广、抗菌活性强等特点，作为美国宝洁公司开发的全球首个无氟喹诺酮类抗菌药，已在美国完成社区性肺炎以及糖尿病足部感染的Ⅱ期临床研究，效果显著。因该品种具有明显临床价值，按照药品加快上市注册相关规定，国家药品监督管理局药品审评中心将该品种列入优先审评审批，2016年5月奈诺沙星的口服剂型苹果酸奈诺沙星胶囊获批上市，2021年6月氯化钠注射液批准上市。
[0003][0004]通过对苹果酸奈诺沙星文献报道的主流合成路线分析认为，该化合物由以下3个片段(化合物iii、化合物iv、化合物v)通过缩合、成盐反应得到。其中(3S，5S)
‑3‑
(叔丁氧基羰基氨基)
‑5‑
甲基哌啶(化合物iv)作为该药物的关键合成中间体，其高效合成对于该药物的应用具有重要意义。
[0005][0006]其中(2S，4S)/>‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑
甲基
‑
戊二酸二甲酯(化合物i)反应为(2S，4S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑
甲基
‑
戊二酸二酰胺(化合物ii)这一步，已有两种主要的制备方法：
[0007][0008]方法A：在室温条件下将化合物i与氢氧化氨水溶液(氨水：25～28％)反应后形成白色固体悬浊液，经过滤、干燥后得到化合物化合物ii。
[0009]方法B：在低温条件下使用氢氧化钠水溶液将化合物i先水解为(2S，4S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑
甲基
‑
戊二酸(化合物i
‑
1)，继续在哌啶、碳酸氢氨、二碳酸二叔丁酯作用下反应生成化合物ii。
[0010]以上两种反应路线在专利CN102093260B中可见报道，但是，上述的两种反应路线也存在着一定的缺陷。
[0011]对于方法A来说，该方式使用氨水提供酰胺化反应所需的反应基团，但随着反应进程的进行，氨水的浓度会有一定的下降，导致反应进程受限，反应时长大大增加。并且低浓度氨的回收成本控制难度大，不利于工业化的生产放大。
[0012]对于方法B来说，该方式操作步骤繁琐，所采用的物料数量较多，成本较高。且由化合物i
‑
1反应至化合物ii的步骤中，碳酸氢铵难以溶解至反应体系中，过程会产生大量二氧化碳气体，需及时分离排除，操作过程繁琐，收率稳定性较差。
[0013]鉴于此，仍须提供一种反应快速、操作简单、收率高、选择性好、成本低并且易于工业化生产的合成喹诺酮类化合物中间体(2S，4S)
‑2‑
叔丁氧基羰基氨基
‑4‑
甲基
‑
戊二酸二酰胺(化合物ii)的方法。

技术实现思路

[0014]本专利技术的主要目的在于提供一种喹诺酮中间体的合成方法，以解决现有技术中喹诺酮中间体的合成路线反应速度慢、收率不高、选择性差、操作繁琐、成本高、不利于工业化的问题。
[0015]为了实现上述目的，根据本专利技术的一个方面，提供了一种喹诺酮中间体的合成方法，其包括：使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii
[0016][0017]酰胺化反应的压力大于标准大气压。
[0018]进一步地，化合物i与液氨的重量比为1:(1.5～5)。
[0019]进一步地，化合物i与液氨的重量比为1:(2.0～2.5)。
[0020]进一步地，酰胺化反应的反应压力为0.4～2.0MPa，反应时间为0.5～48h，反应温度为0～55℃。
[0021]进一步地，酰胺化反应的反应压力为1.2～1.6MPa，反应时间为5～24h，反应温度为25～55℃。
[0022]进一步地，酰胺化反应的加料方式为向化合物i中直接通入液氨进行酰胺化反应；或者，向化合物i中通入氨气，使氨气在反应容器中液化为液氨后发生酰胺化反应。
[0023]进一步地，加料的过程中温度为
‑
30～30℃。
[0024]进一步地，加料的过程中温度为
‑
20～
‑
10℃。
[0025]进一步地，在酰胺化反应完成后，后处理包括：使NH3以气态的形式分离出反应容器，得到剩余固体即为化合物ii。
[0026]进一步地，后处理还包括：将剩余固体进行干燥处理，干燥处理的温度为35～85℃，时间为5～48h。
[0027]应用本专利技术的技术方案，由化合物i和液氨发生酰胺化反应制备得到了化合物ii。在本专利技术的反应中，液氨既作为酰胺化试剂，也作为溶剂；其作为酰胺化试剂显著地提升了该反应的选择性，有效地控制了差向异构体的产生；其作为溶剂可以简化生产过程中的溶剂回收与处理，降低了成本。本专利技术反应的过程中不需要加入其它溶剂，尤其是不加入包括水的溶剂，这也有利于使反应的收率、纯度和选择性得以显著的提升。在本专利技术中，选择了在大于标准大气压的反应压力下进行酰胺化反应，专利技术人发现这样的反应压力条件可以促进反应的快速进行，并且也可以提升产物的产率、纯度和选择性。相对于现有技术中常见的工艺路线中低于85％的产率，在本专利技术中，可以使产率显著地提升至94％以上，同时差向异构体的含量低于2％，其具有良好的市场化前景。
附图说明
[0028]构成本申请的一部分的说明书附图用来提供对本专利技术的进一步理解，本专利技术的示意性实施例及其说明用于解释本专利技术，并不构成对本专利技术的不当限定。在附图中：
[0029]图1示出了实施例1的产物的色谱检测图谱。
[0030]图2示出了对比例1的产物的色谱检测图谱。
[0031]图3示出了对比例2的产物的色谱检测图谱。
具体实施方式
[0032]需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相
互组合。下面将参考附图并结合实施例来详细说明本专利技术。
[0033]为了解决如前文所述的现有技术中的问题，根据本专利技术的一个方面，提供了一种喹诺酮中间体的合成方法，包括：使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii
[0034][0035]酰胺化反应的压力大于标准大气压。
[0036]本专利技术由化合物i和液氨发生酰胺化反应制备得到了化合物ii。在本专利技术的反应中，液氨本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种喹诺酮中间体的合成方法，其特征在于，包括：使化合物i与液氨进行酰胺化反应，得到化合物ii所述酰胺化反应的压力大于标准大气压。2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述化合物i与所述液氨的重量比为1:(1.5～5)。3.根据权利要求2所述的合成方法，其特征在于，所述化合物i与所述液氨的重量比为1:(2.0～2.5)。4.根据权利要求1至3中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺化反应的反应压力为0.4～2.0MPa，反应时间为0.5～48h，反应温度为0～55℃。5.根据权利要求4所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺化反应的反应压力为1.2～1.6MPa，反应时间为5～24h，反应温度为25～55℃。6.根据权利要求1至5中任一项所述的合成方法，其特征在于，所述酰胺化反应的加料方式为...

【专利技术属性】
技术研发人员：范钢，罗玉全，刘建红，赵琳，银瑞峰，盛力，陈龙，陈均尉，
申请(专利权)人：浙江昌海制药有限公司，
类型：发明
国别省市：