一种替尼类药物中间体的制备方法技术

本发明专利技术公开了一种替尼类药物中间体的制备方法，该中间体可以用于多种药物的合成，包括恩沙替尼、克唑替尼等，所述方法包括通过过渡金属盐/手性膦配体催化体系，经过不对称氢化反应，实现手性醇中间体的不对称合成。本发明专利技术方法步骤简单，操作简便，条件温和，反应迅速，污染小，效率高，为高效绿色不对称氢化合成恩沙替尼、克唑替尼等药物提供了新的方法，具有巨大的工业应用价值。有巨大的工业应用价值。有巨大的工业应用价值。

【技术实现步骤摘要】
一种替尼类药物中间体的制备方法


[0001]本专利技术属于医药化学合成领域，具体涉及一种替尼类药物中间体的制备方法，该中间体可以用于多种药物的合成，包括恩沙替尼、克唑替尼等。

技术介绍

[0002]克唑替尼(Crizotinib)，CAS号：877399
‑
52
‑
5分子式：C
21
H
22
Cl2FN5O分子量：450.34，化学名称为3
‑
[(R)
‑1‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯基)乙氧基]‑5‑
[1
‑
(哌啶
‑4‑
基)
‑
1H
‑
吡唑
‑4‑
基]吡啶
‑2‑
胺。恩沙替尼(Ensartinib)，CAS号：1365267
‑
27
‑
1，分子式：
[0003]C
25
H
25
C
l2
FN6O3，分子量:547.41，化学名称为6
‑
氨基
‑5‑
[(1R)
‑1‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯基)乙氧基]‑
N
‑
(4
‑
{[(3R,5S)
‑
3,5
‑
二甲基
‑1‑
哌嗪基]羰基}苯基)
‑3‑
哒嗪甲酰胺。结构式分别为：
[0004][0005]克唑替尼(Crizotinib)和恩沙替尼(Ensartinib)均为针对间变淋巴瘤激酶(ALK)、ROS1和另一个癌基因受体酪氨酸激酶MET的小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)，用于治疗间变性淋巴瘤激酶(ALK)阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌(NSCLC)。克唑替尼(Crizotinib)是由美国辉瑞制药研发的一种针对非小细胞肺癌的靶向治疗药物，商品名2011年8月在美国获批上市，年底被写进国际上的肺癌治疗指南，作为ALK阳性患者的一线用药。二代ALK抑制剂恩沙替尼(Ensartinib)全面优于第一代克唑替尼，2016年6月开始全球多中心3期临床
[0006]当前如何绿色高效合成单一构型的手性醇中间体(S)
‑1‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯基)乙醇是更加有效合成药物如恩沙替尼、克唑替尼的关键所在。

技术实现思路

[0007]本专利技术提供了一种替尼类药物中间体的制备方法，该中间体可以用于多种药物的合成，包括恩沙替尼、克唑替尼等。
[0008]本专利技术提出了合成克唑替尼(Crizotinib)和恩沙替尼(Ensartinib)关键中间体手性醇的制备的新方案。
[0009]本专利技术是通过以下技术方案实行的：
[0010]一种催化不对称氢化制备中间体的方法，反应式如下：
[0011][0012]具体地，通过手性催化剂的作用，在碱和氢气的存在下，2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮[式(1)]在合适的溶剂中通过不对称氢化反应生成手性醇中间体(S)
‑1‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯基)乙醇[式(2)]；
[0013]其中，催化剂由手性膦配体与过渡金属前体在溶剂中络合得到，所述手性膦配体包括但不限于下述的配体L1
‑
L12，结构如下：
[0014][0015]其中，Ar表示苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基苯基、3,4,5
‑
三甲基苯基、3,5
‑
二叔丁基苯基、3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基、3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基；优选L4。
[0016]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种；优选乙醇。
[0017]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或任意比例的混合物；优选碳酸钠。
[0018]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述不对称氢化反应的反应温度为20～120℃，氢气压力为10～100标准大气压(atm)，反应时间为1～120小时。
[0019]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述催化剂由手性膦配体与过渡金属前体在溶剂中络合得到；所述过渡金属盐与手性膦配体的摩尔比为0.5:1.0～1.2，络合反应温度为10
‑
40℃，络合反应时间为0.5～3小时。
[0020]作为本专利技术的一种优选技术方案，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。
[0021]作为本专利技术的一种优选技术方案，所述的过渡金属包括：Rh，Ru，Ir和Mn。
[0022]作为本专利技术的一种优选技术方案，合适的过渡金属络合物包括：
[0023](Rh(NBD)2)
+
BF4‑
；[Rh(NBD)Cl]2；[Rh(COD)Cl]2；[Rh(COD)2]X；Rh(acac)(CO)2；Rh(ethylene)2(acac)；(Rh(ethylene)2Cl)2；RhCl(PPh3)3；Rh(CO)2Cl2；RuHX(L)2(diphosphine)；RuX2(L)2(diphosphine)，Ru(arene)X2(diphosphine)；Ru(arylgroup)X2；Ru(R'COO)2(diphosphine)；Ru(methallyl)2(diphosphine)；Ru(arylgroup)X2(PPh3)3；Ru(COD)(COT)；Ru(COD)(COT)X；RuX2(cymene)；Ru(COD)
n
；Ru(arylgroup)X2(diphosphine)；RuCl2(COD)；(Ru(COD)2)X；RuX2(diphosphine)；RuCl2(＝CHR')(PR”3
)2；Ru(ArH)Cl2；Ru(COD)(methallyl)2；(Ir(NBD)2Cl)2；(Ir(NBD)2)
X
；(Ir(COD)Cl)2；Ir(COD))X；MnX2；Mn
(acac)2。
[0024]在以上的过渡金属络合物中，R'和R”可分别为烷基、烷氧基或取代烷基，aryl为芳基，Ar可为3,5
‑
二三氟甲基苯或氟苯；X为平衡阴离子，如BF4‑
...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.催化不对称氢化制备中间体的方法，其特征在于，反应式如下：具体地，通过手性催化剂的作用，在碱和氢气的存在下，2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯乙酮[式(1)]在合适的溶剂中通过不对称氢化反应生成手性醇中间体(S)
‑1‑
(2,6
‑
二氯
‑3‑
氟苯基)乙醇[式(2)]；其中，催化剂由手性膦配体与过渡金属前体在溶剂中络合得到，所述手性膦配体包括但不限于下述的配体L1
‑
L12，结构如下：其中，Ar表示苯基、4
‑
甲基苯基、4
‑
甲氧基苯基、3,5
‑
二甲基苯基、3,5
‑
二甲基
‑4‑
甲氧基苯基、3,4,5
‑
三甲基苯基、3,5
‑
二叔丁基苯基、3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲氧基或3,5
‑
二叔丁基
‑4‑
甲基。2.根据权利要求1所述的催化不对称氢化制备中间体的方法，其特征在于，所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、1,2
‑
二氯乙烷中的一种或几种。3.根据权利要求1所述的催化不对称氢化制备中间体的方法，其特征在于，所述的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯的一种或任意比例的混合物。4.根据权利要求1所述的催化不对称氢化制备中间体的方法，其特征在于，所述不对称氢化反应的反应温度为20～120℃，氢气压力为10～100大气压，反应时间为1～120小时。5.根据权利要求1所述的催化不对称氢化制备中间体的方法，其特征在于，所述催化剂由手性膦配体与过渡金属前体在溶剂中络合得到，过渡金属前体与手性膦配体的摩尔比为0.5:1.0～1.2，络合反应温度为10
‑
40℃，络合反应时间为0.5～3小时。6.根据权利要求5所述的催化不对称氢化制备中间体的方法，其特征在于，络合得到的催化剂不进行分离，直接用于催化不对称氢化反应。7.根据权利要求1至6任一所述的催化不对称氢化制备中间体的方法，其特...

【专利技术属性】
技术研发人员：丁小兵，稂琪伟，宋静远，陈根强，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：