一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法技术

本发明专利技术公开了一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法，属于医药合成技术领域，具体涉及一种替格瑞洛重要中间体(S)

【技术实现步骤摘要】
一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法


[0001]本专利技术属于医药合成
，涉及替格瑞洛中间体的不对称催化制备方法，具体涉及替格瑞洛重要中间体(S)
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙二醇和中间体(S)
‑
(3,4
‑
二氟苯基)
‑
环氧乙烷的合成制备方法。

技术介绍

[0002]替格瑞洛是一种血小板聚集抑制剂，为新型的环戊基三唑嘧啶类口服抗血小板药物。替格瑞洛为非前体药，无须经肝脏代谢激活即可直接起效，能与血管平滑肌细胞上的嘌呤2受体(purinoceptor 2,P2)亚型P2Y12可逆性结合，对二磷酸腺苷引起的血小板聚集有明显的抑制作用，能有效改善急性冠心病患者的症状，降低血栓性心血管事件的发生率。
[0003]替格瑞洛的化学结构如下：
[0004][0005]其中，(1R,2S)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙胺是合成替格瑞洛过程中的关键中间体，结构如下：
[0006][0007](1R,2S)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙胺的制备方法最早由专利WO 2008018822公开。化合物2
‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙
‑1‑
酮1，经CBS还原得到手性化合物(S)
‑2‑
氯
ꢀ‑1‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙醇2，再经碱的作用环化得(S)
‑
(3,4
‑
二氟苯基)环氧乙烷3，其与磷酰基乙酸三乙酯经环丙烷化反应得化合物4，再经氨解、霍夫曼降解制得替格瑞洛关键中间体(1R,2S)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环丙胺6。
[0008][0009]但该方法中CBS还原反应的催化剂性质不稳定，未商品化，需要原位制备，从而增加了操作工序，不利于工业化生产；且该反应易释放出恶臭的二甲硫醚气体，对环境不友好，更不利于生产的劳动保护。此外，该方法在CBS还原中的化合物2的光学纯较低，仅有76％ee，导致最后得到的关键中间体5的光学纯也不高，为81％ee，难以满足药物对光学纯的要求。
[0010]此后，有一些报道针对该还原工艺进行了优化。如专利CN104974017A报道了CBS还原反应优化工艺，将ee值由76％提高至98
‑
99％。由于该反应对反应条件的控制较为严苛，反应放大时淬灭反应放热剧烈，存在较大的安全隐患。后续也有一些专利(CN 107814692，CN 107892693，CN 108083997)对CBS还原反应及其它步骤进行了优化，但未能从根本上解决问题。
[0011]上述的方法得到手性化合物(S)
‑2‑
氯
‑1‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙醇2为化学法，通过生物催化法也可以对氯代酮衍生物1进行不对称还原得到手性氯代醇2。文献 CN201610051136.4报道ChKRED20羰基还原酶，可立体选择性还原本专利技术所述底物。专利CN 106701840、WO 2018/090929、CN 107686447、CN 111073919等报道了手性氯乙醇的生物酶催化还原技术。酶催化方法有比较好的立体控制性，但有时需要在两相介质中反应，大多数情况下不能够转化完全，原料损耗较大，此外，酶的用量也很大，反应物浓度低，产生的废水量较大。
[0012]文献CN 103073525报道了从3,4
‑
二氟苯乙烯经Sharpless不对称双羟基化生成 (S)
‑
(3,4
‑
二氟苯基)乙二醇III，再通过“一锅法”与原乙酸三乙酯缩合、溴化、成环合成(S)
‑
(3,4
‑
二氟苯基)环氧乙烷V，合成路线如下：
[0013][0014]文献CN 109956916报道了一种以手性Salen
‑
锰络合物作为催化剂，3,4
‑
二氟苯乙
烯为底物，经不对称环氧化反应生成(S)
‑2‑
(3,4
‑
二氟苯基)环氧乙烷的方法，虽然步骤较短，但其催化剂用量大，工业化上存在一定的困难。
[0015]现有技术方案中存在立体选择性差、反应活性低、原料损耗大以及合成工艺复杂的问题。本专利技术中通过发展高效、绿色、高立体选择性的方法和工艺，提高替格瑞洛中间体的合成效率。

技术实现思路

[0016]为了克服现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种替格瑞洛的制备方法，该方法以手性的过渡金属配体络合物为催化剂，以氢气作氢源，能够在温和的条件下实现替格瑞洛的手性制备，具有配体廉价易得，反应简洁，收率高、对映选择性好、成本低、绿色环保等优点。
[0017]首先，本专利技术提供了一种下式化合物(III)的制备方法，化合物(III)为(S)
‑
(3,4
‑ꢀ
二氟苯基)乙二醇，合成方法包括：
[0018][0019]其中，式(II)所示化合物在过渡金属催化剂的存在下，加入催化量的碱，于氢气氛和有机溶剂中反应，生成式(III)所示化合物；
[0020]所用过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：
[0021][0022]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述配体选自L3、L6 和L15，具有以下R和Ar基团组合的化合物：
[0023]L3:Ar＝Ph,R＝tBu；
[0024]L6:Ar＝4
‑
MeC6H4,R＝
t
Bu；
[0025]L15:Ar＝3,5
‑
(
t
Bu)2C6H3。
[0026]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述过渡金属优选为铱，具体地为[Ir(COD)Cl]2。
[0027]本专利技术提供的不对称催化氢化反应的体系为均相体系。
[0028]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述均相催化氢化反应在含有甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的一种或任意比例的混合溶剂中进行，优选地为醇类溶剂。
[0029]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。
[0030]作为本专利技术中不对称催化步骤的一种优选技术方案，所述反应的温度为 20
‑
80摄氏度，更优选30
‑
60摄氏度；所述反应的氢气压力为1
‑
8Mpa，更优选 3
‑
5Mpa。
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【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种不对称催化制备替格瑞洛中间体的方法，其特征在于，化合物(III)为(S)
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(3,4
‑
二氟苯基)乙二醇，合成方法包括：其中，式(II)所示化合物在过渡金属催化剂的存在下，加入催化量的碱，于氢气氛和有机溶剂中反应，生成式(III)所示化合物；所用过渡金属催化剂由金属盐和手性配体混合后生成，催化剂金属盐选自钌、铑、铱、钯等常见过渡金属化合物，手性配体选自：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应在含有甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯的一种或任意比例的混合溶剂中进行；所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应所用的碱为叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、氢氧化钾、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯的一种或任意比例的混合物。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应的温度为20
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80摄
氏度。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应的氢气压力为1
‑
8Mpa；所述催化氢化反应时间为4
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60小时。6.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述催化氢化反应中间体(II)与催化剂的摩尔比为2mmol：0.01
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1nmol。7.一种下式化合物(V)的制备方法，其特征在于，合成路线包括：具体地，合成步骤包括：(1)以2
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【专利技术属性】
技术研发人员：稂琪伟，高爽，苏伟，丁小兵，
申请(专利权)人：凯特立斯深圳科技有限公司，
类型：发明
国别省市：