一种制造技术

本发明专利技术公开了一种

【技术实现步骤摘要】
一种(R)
‑3‑
(叔丁氧碳基)氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法


[0001]本专利技术属于有机合成领域，涉及药物中间体，尤其涉及一种手性确定的起始原料易得的，操作步骤简单，合成成本低的
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法
。

技术介绍

[0002]β
‑
氨基酸指羧基相连碳链的
β
位碳原子上有氨基取代的氨基酸
。
唯一常见的天然存在的
β
‑
氨基酸是
β
‑
丙氨酸，其常作为生物活性大分子的组成组分，但
β
‑
肽一般不出现在自然界中
。
正因如此，
β
‑
肽类抗生素正被用于解决抗生素耐药性的问题
。
其原理是利用自身特有的“伪拟性”，既保有与天然氨基酸结构的相似性，同时在羧基和氨基之间增加了一个碳原子，使其避免被生物体内多种酶所特异性识别，从而减缓甚至避免被各类酶水解
、
被代谢，进而提高其药效
。
[0003]β
‑
氨基酸如今已经被应用于医药
、
食品
、
农牧业等方方面面
。
在医药领域，
β
‑
内酰胺抗生素
、
重磅药物紫杉醇
(
抗癌药物<br/>)、
西格列汀
(
糖尿病药物
)
及维生素
B5
等多种具有巨大市场销售额的明星分子，均需
β
‑
氨基酸作为重要的合成单元
。
[0004]正是由于其应用面十分广泛，
β
‑
氨基酸的合成，已经逐渐成为有机合成
、
医药研究领域的重要课题
。
长期以来，合成一直依赖于装配手性辅基，通过手性诱导的方式，或通过过渡金属催化的途径，如通过丙烯酸类化合物的不对称氢胺化反应，或者
a
‑
氨基丙烯酸类化合物的不对称氢化等
。
此类反应大多无法避免使用昂贵的贵金属催化剂和设计精巧但合成难度较大的手性配体
。
其他方法也有繁琐的保护与去保护步骤以及苛刻的反应条件等缺点
。
因此，设计
β
‑
氨基酸的新型合成途径成为了合成领域的一项重大挑战
。
[0005](R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸结构也是一种
β
‑
氨基酸，是一种合成治疗或预防类风湿性关节炎
、
寻常型天疱疮
、
系统性红斑狼疮
、
淋巴瘤和由
Sppl2a
介导的其他疾病的重要中间体
。
[0006]WO2020/016420A1
中公开了一条关于
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，该专利中公开的技术方案由起始原料氰基乙酸乙酯经甲基化，氰基还原，
Boc
酸酐取代，酯基水解和手性拆分等步骤制得目标化合物
。
起始原料氰基乙酸乙酯结构虽然简单，价格便宜，但是由于甲基化步骤存在严重的选择性问题，主要的产物为二取代的甲基化产物，既目标位置容易取代上两个甲基，导致甲基化步骤
Int
‑2的单步收率极低，仅
24.1
％，且分离步骤需要精馏繁琐复杂，不易控制，再加上拆分需要多次进行，拆分效果差，收率低，从而导致整条路线的总收率仅为
8.9
％
。
并且工艺过程中使用到剧毒昂贵的烷基化试剂碘甲烷
。
以上问题，合成路线并不适合
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸的产业化生产
。
其他关于化合物
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸的不同制备方法
(WO2020228729)
，都无法避免
C
‑
烷基化选择性差，且存在手性拆分效果差，拆分重复次数多，收率低的问题
。

技术实现思路

[0007]为了解决上述问题，本专利技术提供了一种
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合
成方法，本专利技术从手性确定的易得原料起始，通过简单的操作步骤
、
较低的合成成本
、
高收率
、
方便地获得目标产物
。
本专利技术合成方法得到的产品不仅纯度高，且符合合成的可放大性等基本要求，适合于工业化生产，因而具有广泛的应用前景
。
[0008]为了实现上述目的，本专利技术采用以下技术方案：
[0009]一种
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，所述合成方法包括以下步骤：
[0010]a)
式Ⅰ所示的物质经氯化
、
氨化得到式Ⅱ表示的化合物；
[0011]b)
式Ⅱ表示的化合物经过硼烷还原
、Boc
酸酐取代得到式Ⅲ表示的化合物；
[0012]c)
式Ⅲ表示的化合物经过高碘酸钠氧化得到式
(IV)
表示的化合物；
[0013]其中，式Ⅰ所示的化合物：
[0014]式Ⅱ所示的化合物：
[0015]式Ⅲ所示的化合物：
[0016]式
IV
所示的化合物：
[0017]在本专利技术中，
WO2020/016420A1
中公开了一条关于
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，其合成路线如下：
[0018][0019]由于甲基化步骤存在严重的选择性问题，主要的产物为二取代的甲基化产物，既目标位置容易取代上两个甲基，导致甲基化步骤
Int
‑2的单步收率极低，仅
24.1
％，且分离步骤需要精馏繁琐复杂，不易控制，再加上拆分需要多次进行，拆分效果差，收率低，从而导致整条路线的总收率仅为
8.9
％
。
并且工艺过程中使用到剧毒昂贵的烷基化试剂碘本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.
一种
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述合成方法包括以下步骤：
a)
式Ⅰ所示的物质经氯化
、
氨化得到式Ⅱ表示的化合物；
b)
式Ⅱ表示的化合物经过硼烷还原
、Boc
酸酐取代得到式Ⅲ表示的化合物；
c)
式Ⅲ表示的化合物经过高碘酸钠氧化得到式
(IV)
表示的化合物；其中，式Ⅰ所示的化合物：式Ⅱ所示的化合物：式Ⅲ所示的化合物：式
IV
所示的化合物：
2.
根据权利要求1所述的一种
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述合成方法的具体步骤为：
a)
将式Ⅰ所示的物质溶于溶剂中，加入氯化亚砜，反应至反应完成，反应液滴加到氨水中经水洗，抽滤，烘干后即得式Ⅱ所示的化合物；
b)
向式Ⅱ所示的物质中加入溶剂，氮气置换后降温，滴加
10.0M
硼烷二甲硫醚，搅拌反应至反应完成，反应液经洗涤萃取浓缩得式Ⅲ所示的化合物；
c)
将式Ⅲ所示的物质溶于溶剂中，加入高碘酸钠和催化剂，氧化，反应至反应完成，反应液多次经调整
pH
，过滤，萃取，浓缩，打浆得到式
IV
所示的化合物
。3.
根据权利要求2所述的一种
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤
a)
中，反应温度为0～
80℃
，氯化亚砜用量
1.5
～
2.5
当量，氨水的用量为
4.0
～
5.0wt。4.
根据权利要求2所述的一种
(R)
‑3‑
(
叔丁氧碳基
)
氨基
‑2‑
甲基丙酸合成方法，其特征在于，所述步骤
b)
中，
10.0M
硼烷二甲硫醚用量
2.5
～
4.0

【专利技术属性】
技术研发人员：徐滨滨，殷宏飞，孙飞强，杜强强，段亚亚，郑琳，
申请(专利权)人：杭州澳赛诺生物科技有限公司，
类型：发明
国别省市：